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药物中基因毒性杂质甲磺酸烷基酯类物质的检测
—气相色谱-质谱串联法
简介
近年来药物中基因毒性杂质的检测成为人们关注的焦点，基因毒性杂质是指直接或者间接损伤细胞 DNA，产生致突变和致癌作用的物质，常见的基因毒性杂质有甲磺酸烷基酯等。
拉米夫定可以抑制 HIV 和乙型肝炎病毒。在拉米夫定合成过程中磺酸类化合物作为反应试剂(如甲磺酸)，醇类化合物作为溶剂（如甲醇，乙醇和异丙醇），因此药物中存在杂质甲磺酸甲酯（MMS），甲磺酸乙酯（EMS），甲磺酸异丙酯(IPMS) 。 基于药物的每日最大剂量 300mg，杂质含量要求低于 5ug/ml。
本文用气相柱GSBP-INOWAX 30m-0.25mm-0.25um 建立了液体直接进样法分析药物中甲磺酸烷基酯的 gc/MS 方法，该方法快速，稳定并且灵敏度满足了对微量分析的要求。
样品制备
gc 条件
色谱仪： gcMS-QP2010
色谱柱： GSBP-INOWAX30m-0.25mm-0.25um（PN：2025-3002）
进样体积：1.5uL
进样模式：分流进样分流比：5：1
衬管： 分流衬管进样口温度：200 °C 柱温：
在100 °C 下保持3分钟
以15°C/min 升至220 °C，保持16分钟柱流速： 1.46 mL/min 恒流
载气：氦气
增益：1.5 kV
结果:
由于甲磺酸酯类化合物极性强，在非极性或者弱极性的色谱柱上不能基线分离MMS和IPMS。该方法实现了3种化合物的基线分离，见图1。
根据国际药品注册协调会议（ICH）的规定进行方法验证，具体数据见表格 1。
检出限和定量限分别是 3 倍信噪比(S/N)和 10 倍信噪比(S/N)的数值。方法的精密度是同一浓度1.5ug/ml 样品连续六次进样(n=6)得到。方法中间精密度是在同一实验室在不同的六天， 测得同一浓度 1.5ug/ml 样品得到。
结果表明该方法具有很好的重现性和稳定性，成功的应用于拉米夫定中甲磺酸烷基酯类化合物的检测。
表格 1 gc/MS 法分析 MMS, EMS 和 IPMS 数据验证
参数MMS(m/z 110)EMS (m/z 124)IPMS(m/z 137) |
检测限(ug/mL)0.50.50.5 定量限 (ug/mL)1.51.51.5 方法精密度 (RSD, %)1.991.361.55 方法中间精密度(RSD, %)2.081.581.86 线性范围(ug/mL)1.5–6.01.5–6.01.5–6.0 线性相关系数0.9990.9990.999 斜率603329798273058 截距15242800113134 1.5ug/ml 样品回收率(%) 1102.0102.495.0 2104.0104.895.0 3105.3106.4107.1 |
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