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主题：【原创】替诺福韦酯-最具成本效能的第5代抗乙肝新药

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发表于：2011/01/08 22:07:44 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

替诺福韦酯-最新第5代的抗乙肝药
替诺福韦酯是美国吉尔德(Gilead)公司开发上市的一种核苷酸类抗病毒药。2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。

表1 替诺福韦酯及其复方制剂2006年销售额

药物名称	销售额（亿美元）	抗艾药排名	总排名
替诺福韦酯+恩曲他滨	11.94	1	88
替诺福韦酯	6.89	6	149
替诺福韦酯+恩曲他滨+依发韦伦	2.06	15	296

2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝），并被专家和媒体誉为最好的抗乙肝药物之一。无疑将进一步扩大其销售额，值得仿制开发。

乙肝是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病，我国是高发区。根据2002年全国乙肝病毒（HBV）感染者血清流行病学调查，HBsAg的流行率为9.09％，即约有1.2亿人携带HBV，其中慢性乙肝患者约3000多万。我国每年有30万以上人死于乙肝相关性并发症，其中慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％-2％、14％-20％和70％-86％。

HBV的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。目前杀灭HBV的药物有四种即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这类药物因其具有迅速抑制HBV复制，降低病毒载量，促进HbeAg血清转换，改善肝组织炎症坏死病变，延缓肝纤维化进程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特点，已广泛应用于临床抗HBV的治疗。但是应用几年后，也遇到了越来越多的治疗问题：首先是耐药性问题特别是合并人类HIV感染后的耐药性，已成为临床医生的棘手问题。据报道服用拉米夫定，一年后耐药率为25%，四年后高达80%以上。其次是肾毒性问题，阿德福韦酯由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过30mg，限制了杀毒效能。

替诺福韦酯是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，因此是HIV/HBV合并感染重要的治疗药物。替诺福韦酯对于大多数耐核苷酸类药物的HBV和罕见的（3%）经96周治疗后的K65R耐药突变都有很好的抗病毒活性。五例经拉米夫定治疗2-3年失败的HIV/HBV混合感染者，血清HBV载量均>20X10⁶copy/ml，并持续至少一年，其中四例HbeAg阳性。加用替诺福韦酯后，经24到30周治疗，患者HBV载量降至均数为5460 copy/ml（4000-7800），前后对比差异显著。10例经拉米夫定治疗出现耐药，换用阿德福韦再次出现耐药的慢性乙肝患者，经替诺福韦酯单一治疗，至12个月时HBV DNA下降4.4log10 copy/ml，治疗17个月时，5例患者HBV DNA<400 copy/ml。整个治疗过程，无患者出现病毒学突破。在回顾性研究中发现替诺福韦酯对HIV/HBV合并感染中HBV病毒载量有强效的持续的抑制作用，包括对拉米夫定耐药的毒株和前C区突变。Lacmbe et al通过HIV/HBV合并感染中的HBV消退动力学研究也证实了这一点。

替诺福韦与阿德福韦体外抗HBV的活性相似，但肾毒性前者远小于后者。阿德福韦酯当剂量高于30mg/天时，即可出现肾毒性，一般常用剂量为10mg/天，替诺福韦酯临床剂量则为300mg/天，故较阿德福韦酯有更强的抑制HBV的作用。有病例报道，接受替诺福韦酯治疗出现病毒学应答的患者换用阿德福韦酯后，易出现HBV反弹，但换回替诺福韦酯则HBV再次被抑制。替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙肝的疗效比效详见表2。

表2：替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙肝的疗效比效

	HbeAg阳性		HbeAg阴性
	替诺福韦组	阿德福韦组	替诺福韦组	阿德福韦组
完全应答率	67%	12%	71%	49%
组织学应答率	74%	68%	72%	69%
HBV清除率	74%	12%	92%	59%
ALT复常率	69%	54%	77%	78%
HbeAg血清转换率	21%	18%
HbsAg消失率	3%	0

从上表中可以看出，替诺福韦酯明显好于阿德福韦酯。有学者认为两个药物结构相似，体外抗HBV活性相似，临床疗效的差异是由于不同的剂量形成的。

2008年英国学者Dakin et al在国际肝病杂志（J. Hepatol 2008; 48:S210）发表了一篇论文，运用混合治疗比较分析方法，评价了替诺福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯及拉米夫定五个药物对未经抗病毒治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者的治疗效果，结果如表3。从表3中以看出，替诺福韦酯血清HBV清除率最高，血清HbeAg转换率与其它各组无明显差异（替比夫定+拉米夫定显著增加血清HbeAg转换）。显示替诺福韦酯的治疗效果明显好于其它组。该分析认为替诺福韦酯被选为抗HBV最有效药物的几率为98%。

表3 五种药物治疗乙肝病毒的疗效比较

治疗组（组数）	HBV DNA<300 copy/ml的患者百分比（95%CI）	HbeAg血清学转换的患者百分比（95% CI）
替诺福韦酯（1）	93.7	26.7
恩替卡韦（3）	73.1	23.9
替比夫定（4）	62.9	25.7
替比夫定+拉米夫定（1）	53.3	13.5
阿德福韦酯（4）	48.8	22.1
拉米夫定（9）	38.4	23.5
阿德福韦酯+拉米夫定（1）	37.5	28.1
安慰剂	7.1	10.7

在同期杂志上，美国学者Deniz等还发表了在意大利、法国和西班牙治疗HbeAg阴性的慢性乙肝患者的费用效能模拟实验分析。研究发现替诺福韦酯较拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦都有更好的费用效能。

综上，替诺福韦酯不仅是一个非常好的抗艾滋病药，也将是一个极好的抗乙肝病毒药。

专利状况

替诺福韦酯在中国的核心专利有两个即CN100384859C和CN100383148C，分别保护了替诺福韦酯化合物、富马酸替诺福韦酯盐及其晶型。这两个专利都已授权，到期时间为2017年7月25日和2018年7月23日。按理在此时间前未经吉尔德公司许可，任何企业不得生产销售替诺福韦酯及其盐及其制剂。但是同族的四个美国专利US5992695，US5935946、US5977089和US6043230，在美国受到了严重的挑战。非营利性组织PubPat早在2007年就向美国专利商标局申诉，认为吉尔德公司获得这四个专利理由不充分，是不应该的。2008年1月美国专利商标局一度宣布这四个专利无效。不过在2008年10月，美国专利商标局又认为经过修改后这四个专利是有效的。PubPat并未放弃，诉讼还在进行之中。有报道，世界最大的仿制药公司以色列TEVA也已加入到这场诉讼中，分别于2008年5月、2008年11月和2009年4月对替诺福韦酯、替诺福韦酯+恩曲他滨及替诺福韦酯+恩曲他滨+依法韦伦的专利提出挑战。根据美国法律预计此项诉讼将会延续三—四年。从网上检索到CIPLA等三家公司研发的替诺福韦酯仿制药已获得FDA的临时性批文，一旦诉讼结束，即可上市。如果美国上述四个专利被无效，替诺福韦酯在中国的两个核心专利也将不保，意味着替诺福韦酯及其盐及其制剂的仿制药有可能在专利到期日前，提前在中国上市。因此有必要从现在起抓紧时间研发替诺福韦酯及其制剂，做好准备，等待提前上市，抢喝第一口水。

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中国专利全文免费下载http://www.drugfuture.com/cnpat/cn_patent.asp

替诺福韦酯在中国的所有专利申请如下：
97197460 核苷酸类似物
98807435 含核苷酸类似物的复合物或盐及其合成方法
200810019976 替诺福韦和阿迪福韦与智能聚合物的结合物及其制备方法、用途

200810015780 泰诺福韦酯药用盐及其制剂
200710077720 泰诺福韦生产工艺
200680026866 包含替诺福韦、表面活性剂、依法韦仑和恩曲他滨的稳定固定剂量的单位制剂

200810014827 泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用
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200580023075 抗-HIV逆转录酶和蛋白酶抑制剂的组合
200580023210 局部抗病毒制剂
97197460 核苷酸类似物
98807435 含核苷酸类似物的复合物或盐及其合成方法

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