主题：【第十一届原创】制药者的酸楚苦辣

制药者的酸楚苦辣
―――记一次美国药监局现场检查情况及心得体会
本人是从事原料药生产的，主要负责质量管理方面的工作，每一次这样的官方检查都得加班加点、费心费力，各种查漏补缼，力求无懈可击，几个月下来，往往是心力交瘁，其中的酸楚与苦辣谁经历过谁知道！咱是务实的，废话少说，现借仪器信息网宝地介绍这次美国药监局现场检查情况及心得体会，或许可以供同行参考，也便于自己以后私下查阅。
本次美国药监局现场检查时间是5天，检查产品为非无菌API（ Active PharmaceuticalIngredient ），要求是动态生产。在此次检查过程中，每天早上9点开始，中午吃完饭后一般不休息，下午4点左右检查完毕，然后会对当天的情况进行总结，阐明发现的缺陷问题，但不一定会列入483，对当天问题有疑问的可以提出，检查官会予以答疑和解释（这个机会一定要把握好，能问的一定要问），同时安排第二天需要检查的事项。检查官很敬业，当天检查完后也有可能将部分资料带回宾馆查看，为第二天的检查做准备。每天检查开始前会先问前一天问题的整改情况，然后再开始当天的工作，所以当天提到的问题一定要当天加班给整改出来，或者制定一个整改计划，一是万一列入483，正好可以让检查官看看回复内容是否还有瑕疵，或者找到一些回复的思路，二是还可以给检查官一个态度端正的好印象，因此即使检查官不问，建议也主动拿给检查官过目。
本次检查过程为先宽后严，在前2天的检查过程中只是大致了解了现场和一部分文件，气氛相当和谐，大概这种气氛更易于了解到更多的信息吧，从第3天开始，突然改变了检查方式，不再是泛泛查看，而是在单个项目中多方位展开，极力寻找蛛丝马迹，且多次返回到现场审查具体细节，以找到不符合GMP规范问题的铁证。该检察官从事过有机合成、检测方面的工作，对清洁卫生、数据完整性、文件和记录的受控与管理、设备维护保养较为关注，主要关注内容总结如下：
1．关注整个区域的GMP状态，认为处于GMP区域的设备和文件应该一样管理，即使是闲置不用的设备也要保证是清洁卫生的、状态标识也要规范完整。区域内所有的房间都会打开查看。
2．注重实际操作，要求操作人员在生产现场执行中间体的取样，并在现场查看中间体的检测过程。
3．对记录中更改的数据较为敏感，即使是按SOP要求进行的更改，比如在看到批检验记录中一处RSD结果的更改后，现场对该记录中前后的数据都一一进行了核算。
4．关注设备、厂房与设施的维护保养，在现场闲置的设备、仪器等均查看了维护保养内容，并提出了管理方面的建议。
5．关注生产设备的确认，确认报告中记录的每个部件的参数都一一进行了核对，也对每个项目确认的内容进行了审查。
6．关注一级对照品的贮存条件是否与标签一致。
7．关注QC积分更改的控制。
8．关注不同记录中的关联性，如看偏差时，会查看涉及到相关人员的培训、CAPA（corrective action andpreventive action）的执行与完成记录；看批生产记录时，会延伸到供应商资料、物料的发放、变更、工艺验证等。
9．关注供应商管理，要求供应商的资料和审计程序必须和文件一致，相关资料必须收集齐全，如存在中间商和生产厂商时，两个供应商的资料必须收集齐全。供应商资料中要求附有供应商提供的物料检测报告单。
当然，每一个检查官的关注点是不同的，应对这种检查，基础工作要做好，运气也占了很大一部分。好了，心得体会聊完了，下面列举本次都看了哪些东东，要是发现你的体系中没有或是不完善的话赶紧偷偷回去准备去。
1、  查看成品库待验产品，记录和管理是否与SOP一致，是否标识明确。
2、  查看成品库合格产品及货位卡，核对记录与实物数量。
3、  查看低温保存样品的冰箱内产品的账目及清单，询问是否有报警功能。
4、  查看稳定性留样，询问留样产品观察的周期以及观察的项目。
5、  询问物料入库及检查验收的流程。
6、  查看仓库温湿度分布验证。
7、  询问空白批生产记录的控制与使用，要求现场介绍工艺流程并解释具体细节；询问批记录中时间参数是如何记录的，现场时钟应放在易于观察之处。
8、  询问生产过程中玻璃温度计是否有摔破过，如果有，是否有备用的以及存放在何处。
9、  检查中间体取样过程，查看标识情况。
10、    查看工艺验证报告、空调和水系统确认记录。
11、    查看生产设备清洗验证。
12、    查看设备的使用记录及维护保养记录。
13、    查看设备清洗标识牌上的清洗时间是否与清洗记录一致。
14、    查看QC样品的收发记录。
15、    查看水分测定仪水分测试记录，询问系统适用性测试方法及频率。
16、    查看QC稳定性试验箱内样品清单并核对试验箱内的样品数量是否一致。
17、    查看GC的审计追踪功能，询问权限设置、密码设置及更改周期、是否有手动积分现象以及如何受控。
18、    询问检验原始记录如何发放与受控。
19、    查看液相色谱仪计算机系统的验证。
20、    查看QC检验仪器的使用记录，及维护保养记录。
21、    询问纯化水RO膜的清洗周期，呼吸器的完整性测试以及更换周期。
22、    查看培养箱的温度分布确认记录。
23、    翻看检验岗位的垃圾桶，查看是否有数据记录等。
24、    查看已完成的批生产记录，与检验原始记录及工艺验证交叉查看，检查是否一致。
25、    查看HPLC电脑中审计追踪日志及具体路径。
26、    查看投诉和重新加工台账。
27、    查看产品年度回顾及趋势分析，确认年度回顾的内容是否与实际操作相符，对其中的异常趋势较为关注，要求应有评估。
28、    查看生产偏差，对于可能影响产品质量的，要求应有长期稳定性考察。
29、    查看变更控制台账，并询问与DMF相关的变更是否已申报。
30、    查看实验室偏差清单，从清单中选择类似的偏差进行查看，对重复出现的问题会认为存在系统问题，认定偏差原因未得到根本解决。
31、    询问QC液相气相设备的厂家工程师上门维修情况，并查看是否提供维修证明和报告。
32、    查看CAPA清单。
33、    查看产品不合格台账，并询问管理程序。
34、    查看与客户的产品质量协议并询问是否按协议履行了职责。
35、    查看人员培训相关记录及培训签到表，特别是容易忽略的总经理、销售人员、设备工程人员等。发现同一天培训了20多个文件，怀疑达不到培训效果。
36、    询问产品中间体是否有做稳定性考察。
37、    全程观看了中间体的水分检测过程。
38、    查看厂房设施维护记录及周期。
39、    查看产品工艺中关键参数的评估记录。
40、    查看所有QC仪器的清单，并检查哪些仪器没有审计追踪功能，要求对没有审计追踪功能的仪器进行升级或更换。
41、    查看水浴锅的计量证书以及温度分布试验，询问是否对外部检定结果进行确认。
42、    查看饮用水是否符合国家饮用水的标准，询问检测频次，并查看对于外检的记录是否有确认及结论。
43、    查看起始物料的供应商资料，关注有无供应商评估表，特别关注变更关键原料厂家后的记录，核对与SOP上的流程是否一致，是否有评估，是否有做工艺验证，是否有做稳定性考察等。
44、    查看自检SOP与自检记录，以及相关CAPA。
45、    查看红外、紫外的电脑确认，是否有审计追踪。
46、    查看SMF（sitemaster file）。
47、    查看检验数据的备份，询问如何存放、备份周期、是否能还原等；现场在QC电脑上调取备份的原始数据进行还原检查；查看备份SOP中是否有明确描述数据如何还原。
48、    查看备份的移动硬盘中除备份数据外是否有其它的东西。
49、    查看有关物质、含量、有机残留的分析方法验证。
50、    查看验证主计划并询问如何确保按预定的验证时间及时完成。