主题:【第十二届原创】六味地黄变身记

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                                                                                                  六味地黄变身记


六味地黄丸处方来源于宋代太医钱乙的《小儿药证直诀》,由汉代张仲景《金匮药略》所载的“八味肾气丸”减去桂枝和附子二味变化而来。由以下六味药材组成。

六味地黄变身主要指的是由之前的丸剂改为让更多人更容易接受的片剂,因为片剂服用更方便深广大患者的青睐。废话不说先看一下详细的制备工艺。
一、六味地黄提取物的制备
(1)投料比




(2)制备工艺

领取熟地黄饮片9.6kg、酒萸肉饮片4.8kg、山药饮片4.8kg、泽泻饮片3.6kg、牡丹皮饮片3.6kg、茯苓饮片3.6kg,投入提取罐中,加水煎煮二次,第一次加入8倍量水,第二次加入6倍量水,每次1.0小时,滤过(200目),合并煎液,减压浓缩(压力:0.05~0.08MPa,温度:75±5℃)至相对密度为1.18~1.22(60℃)的稠膏,65±5℃减压干燥(压力0.08~0.1MPa),将干燥好的干膏放凉,装入洁净干燥的双层塑料袋中。80目筛网粉碎,得六味地黄干膏粉。将干膏粉装入洁净的塑料袋中,贴上标签,签上注明:品名、批号、生产日期、操作人,备用。
(3)质量控制
A【提取液】:记录每次提取液的体积并检测提取液中化学成分的含量;

B【浓缩液】:记录浓缩液的重量并检测浓缩液中化学成分的含量;

C 六味地黄干膏粉质量标准及贮藏条件:

贮藏条件:干膏粉密封置干燥处保存。
D 、各工序收率及物料平衡计算:
浓缩液收率=浓缩液量(kg)/中药投料量(kg)*100%

E、【含量测定】
色谱条件及系统适应性试验  以Waters HSS T3 色谱柱(5um, 4.6×250mm),以乙腈(A)-0.1%磷酸溶液(B)为流动相,按下表中的规定进行梯度洗脱。检测波长237nm,流速为1.0 ml/min,柱温25℃,理论塔板数按莫诺苷峰计算应不低于3000。

时间(min)

流动相A(%,V/V)

流动相B(%,V/V)

0-5

4

96

5-35

4→16

96→84

35-42

16

84

42-55

16→95

84→5

55-60

95→100

5→0


混合对照溶液的制备  取莫诺苷、芍药苷、马钱苷对照品适量,精密称定,加50%甲醇制成每1ml含莫诺苷50μg、马钱苷30μg、芍药苷30μg的混合对照品溶液,摇匀,即得。
供试品溶液的制备  精密吸取六味地黄汤提取液25ml,置于100ml的具塞锥形瓶中,再精密加入甲醇25ml,摇匀后,滤过(0.45μm的微孔滤膜),取续滤液,即得。
精密称取六味地黄汤浓缩液10.0g,加适量水稀释定容至50ml,再精密吸取25ml上述溶液,精密加入甲醇25ml,摇匀后,滤过(0.45μm的微孔滤膜),取续滤液,即得。
精密称取六味地黄干膏粉0.5 g,置于具塞锥形瓶中,加入甲醇25 ml,摇匀,称重,超声处理30分钟,取出,放冷,用甲醇补足减失重量,摇匀,滤过(0.45μm的微孔滤膜),取续滤液,即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
二、六味地黄包衣片制备


(2)制粒

取六味地黄干膏9.035kg,糊精1.95kg,乳糖1.30kg,聚维酮K30 0.65kg,置于湿法制粒机,设定参数(搅拌转速300r/min,5min),混合5分钟,取样,在搅拌状态下,喷入法加入90%乙醇1.56kg,待乙醇加完后,关闭搅拌,制粒(18目筛),干燥,整粒(20目筛),测定水分,装入双层洁净塑料袋中,得“六味地黄中间体”,由QA取样送检后入库。
颗粒关键质量控制点
A、【水分测定】 取本品2-5g,置于快速水分测定仪,测定颗粒的水分,水分宜控制在3%-4%。
B 、【混合均匀性测定】
取样方法  从混合机的上、中、下三个部位,每个部位平行取3份样品(每份取样量为5-10g),按下述方法测定9份样品的含量,并计算其RSD值,RSD值不得过5%。
色谱条件及系统适应性试验  以Waters HSS T3 色谱柱(5um, 4.6×250mm),以乙腈(A)-0.1%磷酸溶液(B)为流动相,按下表中的规定进行梯度洗脱。检测波长237nm,流速为1.0 ml/min,柱温25℃,理论塔板数按莫诺苷峰计算应不低于3000。

时间(min)

流动相A(%,V/V)

流动相B(%,V/V)

0-5

4

96

5-35

4→16

96→84

35-42

16

84

42-55

16→95

84→5

55-60

95→100

5→0


混合对照溶液的制备  取莫诺苷、芍药苷、马钱苷对照品适量,精密称定,加50%甲醇制成每1ml含莫诺苷50μg、马钱苷30μg、芍药苷30μg的混合对照品溶液,摇匀,即得。
供试品溶液的制备  精密称取中间体颗粒样品0.5 g,置于具塞锥形瓶中,加入甲醇25 ml,摇匀,称重,超声处理30分钟,取出,放冷,用甲醇补足减失重量,摇匀,滤过(0.45μm的微孔滤膜),取续滤液,即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
C、 【收率计算】 称定最终颗粒的重量M1,记录各环节取样量M2,物料初始重量M0,按下式计算颗粒最终结果的收率。收率=颗粒量/(干浸膏投料量+辅料量)*100%。收率不得低于85%。
(3) 压片
取六味地黄颗粒,加入硬脂酸镁0.065kg,置于三维混合机,混合10分钟(转速25/min),设定压片机参数(压片速度 、压力压片 ),压片,素片装入双层洁净塑料袋中,得“六味地黄素片”,由QA取样送检后入库。
素片质量控制点:
A 【硬度测定】 取本品10片,置于硬度测定仪,测定素片的硬度,硬度应控制在120-140N范围内。
B 【片重测定】 取本品10片,测定每片的片重,其片重范围应控制在0.5±5%g范围内,在压片过程中每30分钟分别取样测定。
C 【脆碎度测定】 取本品14片,照片剂脆碎度检查法(通则0923)检查,减失重量不得过0.5%,且不得出现断片、裂片和粉碎的片。
D 【崩解时限测定】 取本品6片,照崩解时限检查法(通则0921)检查,素片应在20分钟内崩解完全。
E 【收率测定】按下式计算提取液收率:收率=素片重量/(颗粒投料量+辅料量)*100%。
F 【含量测定】
色谱条件及系统适应性试验  以Waters HSS T3 色谱柱(5um, 4.6×250mm),以乙腈(A)-0.1%磷酸溶液(B)为流动相,按下表中的规定进行梯度洗脱。检测波长237nm,流速为1.0 ml/min,柱温25℃,理论塔板数按莫诺苷峰计算应不低于3000。

时间(min)

流动相A(%,V/V)

流动相B(%,V/V)

0-5

4

96

5-35

4→16

96→84

35-42

16

84

42-55

16→95

84→5

55-60

95→100

5→0


混合对照溶液的制备  取莫诺苷、芍药苷、马钱苷对照品适量,精密称定,加50%甲醇制成每1ml含莫诺苷50μg、马钱苷30μg、芍药苷30μg的混合对照品溶液,摇匀,即得。
供试品溶液的制备  取素片20片,粉碎,过筛(四号筛),精密称取约0.5 g,置于具塞锥形瓶中,加入甲醇25 ml,摇匀,称重,超声处理30分钟,取出,放冷,用甲醇补足减失重量,摇匀,滤过(0.45μm的微孔滤膜),取续滤液,即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
(4) 包衣
配制18%的欧巴代包衣(0.39kg)液,备用;取六味地黄素片,置于高效包衣机中,设定包衣锅参数(物料温度45-55℃以上、进风温度70-85℃以上、蠕动泵速度0.6、主机转速3-5r/min、风机转速1600r/min、雾化压力0.2MPa),进行物料预热,待物料温度达到50℃左右,进行包衣,并观察包衣片状态是否有黏连等,待包衣增重达1.5%-3.0%左右,取出,装入双层洁净塑料袋中,得“六味地黄包衣片”,由QA取样送检后入库。
包衣质量控制关键点
A 【包衣增重测定】 取供试品10片,精密称定总重量,求得平均片重,再分别精密称定每片的重量,包衣后每片的增重为3%,且超出或不及增重差异限度的不得多于5片,并不得有1片超出限度1倍。
B 【崩解时限测定】 照崩解时限检查法(通则0921)检查,素片应在40分钟内崩解完全。
C 【包衣外观检查】 包衣过程和结束,采用直观法,观察包衣片的外观性状,以包衣片无黏连、表面光滑,圆润,不起皮等情况为符合要求。
D 【收率计算】按下式计算提取液收率:收率=包衣片重量/(素片投料量+包衣液消耗量)*100%。
E【含量测定】
  色谱条件及系统适应性试验  以Waters HSS T3 色谱柱(5um, 4.6×250mm),以乙腈(A)-0.1%磷酸溶液(B)为流动相,按下表中的规定进行梯度洗脱。检测波长237nm,流速为1.0 ml/min,柱温25℃,理论塔板数按莫诺苷峰计算应不低于3000。

时间(min)

流动相A(%,V/V)

流动相B(%,V/V)

0-5

4

96

5-35

4→16

96→84

35-42

16

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42-55

16→95

84→5

55-60

95→100

5→0


混合对照溶液的制备  取莫诺苷、芍药苷、马钱苷对照品适量,精密称定,加50%甲醇制成每1ml含莫诺苷50μg、马钱苷30μg、芍药苷30μg的混合对照品溶液,摇匀,即得。
供试品溶液的制备  取包衣片20片,粉碎,过筛(四号筛),精密称取约0.5 g,置于具塞锥形瓶中,加入甲醇25 ml,摇匀,称重,超声处理30分钟,取出,放冷,用甲醇补足减失重量,摇匀,滤过(0.45μm的微孔滤膜),取续滤液,即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
注意事项
A. 90%乙醇加入量为物料总量的12%-14%,得视颗粒制备情况加入。
B. 在包衣过程中,刚开始,包衣锅转速尽量小,在素片上形成一层包衣膜后,可提高包衣锅转速,以防止包衣片出现麻面现象。
(5)包装、封口
取六味地黄包衣片,置于包装机,按100粒/瓶的规格进行包装、封口、和贴签,成品装入双层洁净塑料袋中,得“六味地黄成品”,由QA取样送检后入库。
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