主题:【第十三届原创】具有基因毒性的药物所共有的结构

浏览 |回复1 电梯直达
歪果仁zZ
结帖率:
100%
关注:0 |粉丝:0
新手级: 新兵
该帖子已被检测老王设置为精华; 奖励积分记录: 检测老王(10分)
维权声明:本文为v3255306原创作品,本作者与仪器信息网是该作品合法使用者,该作品暂不对外授权转载。其他任何网站、组织、单位或个人等将该作品在本站以外的任何媒体任何形式出现均属侵权违法行为,我们将追究法律责任。

具有基因毒性的药物所共有的结构


在制药工业中,原料药生产过程中会产生各种不良副产品或化合物。研究表明,在这些有害杂质中(由于降解或合成而产生),其中一些可能在体内和体外的遗传毒性试验中具有潜在的遗传毒性作用,并且它们具有与DNA相互作用并导致DNA损伤的能力。这些化合物也被称为潜在遗传毒性杂质,能够诱导染色体断裂、基因突变和染色体重排,从而对人类有潜在的致癌作用。因此,任何微量的接触这些类型的有害化合物(杂质)存在于原料药中都可能是相当大的毒理学问题。近年来,对原料药中这些遗传毒性杂质的敏感性分析引起了药学、化学、生物学等不同学科的研究者的极大兴趣,并报道了各种各样的指南。


Viracept事故可以作为一个很好的例子来说明遗传毒性杂质在药物化合物中的重要性。瑞士罗氏制药公司是该地区最大的制药公司之一,2007年生产了一种名为Viracept的治疗艾滋病的新产品。但研究人员意识到,由于作为起始原料的甲基磺酸与生产罐中残留溶剂乙醇之间的不良反应,在产品中形成了过量的甲磺酸乙酯。在最终产品中检测出GTI甲磺酸乙酯后,所有产品均在全球召回。因此,对于过程研究人员来说,探索在api合成过程中避免这些遗传毒性杂质的生成和暴露的替代方法非常重要。如果这些遗传毒性杂质仍然存在于最终的api中,则需要将其减少到可接受的数量。这种降低可以通过在原料药合成后应用一个或多个纯化阶段来实现。今天,没有任何完整的遗传毒性杂质化合物。而不是使用结构警报功能列表。文献中发表了大量结构上非常关键的警示功能群(表1)。


1不同结构警报功能组。



图例:A=烷基、芳基或H/卤素=FClBrI/EWG=吸电子基团

CNC=O,酯等)



另一方面,氨基吡啶被广泛用作原料药生产的起始化合物,并被认为是可能存在于最终产品中的遗传毒性杂质。例如,2-氨基吡啶是合成吡罗昔康的起始化合物,可在产品中发现作为遗传毒性杂质。文献中报道了利用HPLC-UVLC-MSGC-MS分析遗传毒性杂质的各种研究。


氨基吡啶是原料药合成中常用的起始化合物,是一种潜在的遗传毒性杂质,目前在药物中的含量是微量的。我们对右佐匹克隆进行了研究,因为它的降解产物就是氨基吡啶。下图是其降解及转化过程。



针对此基因毒性杂质的研究,我们发表了英文SCI文章在Journal of pharmacutical and biomedical analysis杂志,感兴趣的老师可以根据doi下载。https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113363


为您推荐
Ins_dd5d9a07
结帖率:
100%
关注:0 |粉丝:0
新手级: 新兵