主题:【第十三届原创】流化床混合过程NIRS模型转移及中试应用研究

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流化床混合过程NIRS模型转移及中试应用研究



离线模型的建立验证了便携式近红外光谱仪用于流化床混合过程API含量监测的可行性。对小试流化床进行设备改造,将微型近红外光谱仪内嵌到流化床腔室中,在有限的API消耗情况下建立定量PLS模型,最后用外部验证集验证了模型的稳定性和预测能力。对比离线模型和在线模型,根据模型参数及验证集预测结果,离线模型的预测能力及稳健性更高。由于物料的动态特性及其他影响因素的干扰,在线模型精度较低。此外,随着光谱采集时间、环境等的推移,即使同一样品的光谱也会出现漂移、线性或非线性改变等变化,故建立的校正集模型需要定期进行维护。如果这些变化不通过定期采集新的校正集光谱进行维护,建立的模型会出现不可估量的误差,给生产和检验带来不可估量的损失,且在线模型较离线模型的收集需要消耗更多的物料,模型的定期维护需要更多的经济投入。为了提高在线模型的精度,节省成本,减少校正集光谱收集及模型维护带来的经济成本,针对流化床混合过程中建立的API含量定量分析模型,采用化学计量学方法对离线光谱与在线光谱间模型传递进行研究,提高了模型的精度和稳定性,

仪器和软件

LGL 002实验型流化床(山东新马制药装备有限公司);Micro NIR PAT-U 微型近红外光谱仪(美国Viavi Solutions公司)耐高温外接金属探头;紫外分光光度计;烘箱;干燥器Matlab 2016b(美国Mathworks公司);Unscrambler X 10.4 (挪威 CAMO 公司)orign85(美国OriginLab公司)。

方法

实验设计

每个批次流化床混合过程中,在线采集的光谱与离线取样采集的光谱并非一一对应,故提出两种不同的模型转移方案1将每个批次在线监测过程采集到的多条在线光谱进行平均,同时将每个批次采集的离线光谱进行平均,将平均后的离线光谱与在线光谱一一对应,然后进行模型转移研究2将每个批次采集到的离线光谱进行平均后复制,得到与相应的在线光谱相同数目的光谱,然后进行模型转移研究。

光谱采集

在线原始光谱及离线原始光谱都由Micro NIR PAT-U 微型近红外光谱仪(美国Viavi Solutions公司)漫反射模块采集,波长范围为908.1 nm-1676.0 nm,每张光谱平均扫描100次。在线近红外光谱每3 s自动采集一次,积分时间为8.8 ms,每个批次约采集40张光谱。离线近红外光谱手动采集,积分时间为8.2 ms. 每个样品采集五张光谱。

一级数据的测定

水分含量的测定采用药典规定的干燥失重法(LOD),在烘箱中完成。API含量的测定UV

采用化学计量学方法对离线光谱和在线光谱间模型传递进行研究,提高了模型精度,节省了校正集收集及模型维护成本,实现了由实验室到工厂实际应用的理论和实践研究,研究内容主要包括:

流化床混合过程中,标准离线光谱(Xstatic)的收集和标准在线光谱(Xdynamic)的收集。

通过标准离线光谱(Xstatic)和标准在线光谱(Xdynamic)建立转换矩阵F

将采集到的校正集样品离线光谱Xstatic(cal)通过转换矩阵得到新的校正集建模光谱Xstatic(fit)=Xstatic(cal) F.

将得到的校正集光谱矩阵Xstatic(fit)用于建立校正集模型,用于未知样品的预测。

模型传递后与原在线模型及离线模型的比较。

将模型转移后的模型用于中试流化床混合过程在线监测并对测量结果进行评价。

模型的建立

首先将静态标准光谱与动态标准光谱用提出的两种方案进行模型转移研究,接着将校正集光谱结合模型转移算出的转置矩阵F得出新的校正集光谱矩阵,将模型转移后得到的新光谱矩阵用于建立PLS定量分析模型。为了进一步提高模型的预测能力,对新的校正集光谱进行预处理和波段选择,最后,对校正集模型进行评价。此外,将优化后的模型用于中试生产在线混合过程监测,来验证模型的稳健性以及在小试实验型流化床上离线采集校正集光谱的适宜性和模型转移后建立的新模型的稳健性,以便随后应用于生产型流化床混合过程中。

实验结果

表为经不同波段选择方法优化后得到的离线模型、在线模型及模型转移后的模型结果,图为相应的模型图。结合表和图得,经UVE波段选择方法优化后的离线模型结果最好,经RATC波段选择方法优化后的在线模型结果最好。模型转移后的模型经RATC优化后的结果较在线模型预测能力有所提高,R2c, R2cv, RMSEC, RMSECV分别为0.9700.9601.90532.1918达到了实验预期的目的。这可能是由于模型转移后消除或者减轻了基线漂移、随机噪声等对光谱的干扰从而提高了光谱的质量。

离线模型、在线模型及模型转移后的模型结果比较

模型参数

波段选择方法

raw

CC

VIP

RATC

UVE

离线模型

R2c

0.971

0.98

0.969

0.967

0.977

R2cv

0.961

0.972

0.952

0.954

0.973

RMSEC

1.8904

1.5631

2.0328

2.0398

1.6776

RMSECV

2.2385

1.8712

2.1722

2.1996

1.8588

在线模型

R2c

0.962

0.956

0.94

0.957

0.963

R2cv

0.961

0.954

0.939

0.954

0.961

RMSEC

2.5356

2.3997

2.7244

2.3103

2.4073

RMSECV

2.5412

2.4103

2.7286

2.3143

2.4189

模型转移

R2c

0.96

0.965

0.96

0.970

0.96

R2cv

0.95

0.959

0.952

0.960

0.954

RMSEC

2.2368

2.0946

2.246

1.9053

2.2329

RMSECV

2.5009

2.3404

2.4808

2.1918

2.4188





本研究中对流化床混合过程离线光谱与在线光谱模型转移进行研究,经过模型转移后的结果对比,发现PRS模型转移后,模型准确性有所提高。为模型转移方法的应用体系和技术突破提供了参考价值,达到了预期的结果。对比预处理方法后,选择FD+SG3+SNV+meancenter为最优的预处理方法,模型的R2cR2cvRMSECRMSECV分别为0.9600.9502.23682.5009

将模型转移后建立的模型用于中试混合在线监测,API含量的近红外实时监测值和真实值整体拟合较好。
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