主题:【第十四届原创】外泌体的发生及组成

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外泌体的发生及组成



1967年,Wolf在人血浆中首次发现一种来源于血小板膜泡的物质,并将其称之为“血小板尘埃”[1]。之后,所有的生物体液以及体外培养的细胞上清中都被检测到含有囊泡[2-3]1983年,Pan首次在大鼠网织红细胞中观察到其分泌这类内吞囊泡[4]。几年后,该领域的先驱Johnstone将这种囊泡命名为“外泌体”[5-6]。最初,外泌体被认为是细胞产生的代谢废物。然而,最近的研究表明外泌体参与细胞间通讯,是细胞微环境和旁分泌信号系统的重要组成部分[7-8]。来自癌细胞的外泌体已被证实可以促进肿瘤发生、进展、转移、迁移和化疗耐药[9]因此,外泌体是理想的非侵入性诊断和预后的生物标志物

1 外泌体的发生



根据产生机制和大小的不同,细胞外囊泡主要分为三种类型: 外泌体、微泡颗粒和凋亡小体。不同于微泡颗粒和凋亡小体从质膜上直接释放的过程,外泌体的形成类似于反向内吞作用[10-11]。近年来,科学家进一步研究了外泌体的释放过程,虽然具体的调控机制还不是很清楚,但是大体由几个步骤组成:晚期核内体/多泡体MVBs)腔内囊泡ILVs)的形成、MVBs向细胞膜的转运以及MVBs与细胞膜的融合[12]。外泌体的形成过程如图1-1所示,首先细胞膜通过向内凹陷形成早期核内体;核内体膜向内出芽导致腔内囊泡在大的多泡体内逐渐积累;随后,细胞内多泡体可以运输到溶酶体内降解,或者,也可以与细胞膜特定部位融合释放其内部的小囊泡到胞外形成外泌体[13-15]。内吞体分选复合物(Endosomal Sorting complex for Transport, ESCRTs)是一种调控多泡体的生物发生/降解机制的多蛋白复合物。ESCRT多蛋白复合物组分、磷脂和泛素之间的联系为多泡体的生物发生和转运提供新的见解。而且ILVs中蛋白质的组成也受转运机制所需的ESCRTs的调节。研究表明外泌体的释放速度和蛋白组成与特定的ESCRT蛋白的缺失有关[16-19]。目前为止,外泌体是唯一一种起源于细胞内的膜泡。

1外泌体分泌及其结构示意图[12]

Figure 1 The exosome secretion and its structure diagram[12]




2 外泌体的组成

外泌体的生物组成不仅反映了母细胞的组成,而且反映了其受调节的分选机制[20]。外泌体主要包含各种受体、转录因子、酶、细胞外基质蛋白、脂质、外泌体内部和表面的核酸(DNAmRNAmiRNA)在内的各种蛋白质的复合体[21-22]。对外泌体蛋白质组成的分析表明,有些蛋白质特异性地起源于细胞和组织,例如粘附分子、整合素[23];有些则是所有外泌体共有的,包括一系列融合和转移蛋白,如Rab2Rab7flotillinannexin,热休克蛋白,如Hsc70Hsc90,以及介导多泡体形成的蛋白,如Alix[24]

此外,外泌体还包含多种类型的脂质。脂类不仅在保护外泌体形状方面发挥重要作用,还参与外泌体的生物发生和受体细胞内的稳态调节[25-27]。多泡体内膜中溶双磷脂酸(LBPA)等高密度脂质促进腔内囊泡的形成[28]LBPAAlix的相互作用促进了多泡体膜向内出芽[29]。鞘磷脂、磷脂酰胆碱和BMP是区分囊泡类型的主要因素。不同类型的微泡磷脂酰胆碱含量相近,而鞘磷脂在外泌体中浓度会偏高,BMP是外泌体所独有的脂质成分[30-31]。此外,研究表明,转移到靶细胞的外泌体可以改变受体细胞的脂质组成,特别是胆固醇和鞘磷脂,从而影响细胞内稳态。



外泌体中存在大量的核酸,调节着受体细胞的活动[32]外泌体携带的RNA可以在多种细胞间转移,为受体靶点提供生理和病理功能,因此被称为外泌体穿梭RNA。近年来,通过广泛的研究,已在不同物种组织的纳米囊泡中发现了764miRNAs1639mRNA[33]。外泌体的组成因不同病理生理状态和起源细胞的不同而不同。外泌体作为遗传信息的载体和传递者在细胞生物学中具有重要意义。

主要参考文献

[1] Wolf P. The Nature and Significance of Platelet Products in Human Plasma[J]. British Journal of Haematology, 1967, 13(3):269-288.

[2] Raposo G, Stoorvogel W. Extracellular vesicles: Exosomes, microvesicles, and friends[J]. Journal of Cell Biology, 2013, 200(4):373-383.

[3] Yanez-Mo M, Siljander P R, Andreu Z, et al. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions[J]. J Extracell Vesicles, 2015, 4:27066.

[4] Harding C, Heuser J, Stahl P. Receptor-mediated endocytosis of transferrin and recycling of the transferrin receptor in rat reticulocytes.[J]. The Journal of Cell Biology, 1983, 97(2):329-339.

[5] Johnstone R M. Revisiting the road to the discovery of exosomes[J]. Blood Cells Molecules & Diseases, 2005, 34(3):214-219.

[6] Johnstone R M, Adam M, Hammond J R, et al. Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)[J]. Journal of Biological Chemistry, 1987, 262(19):9412-9420.

[7] Mathivanan S, Ji H, Simpson R J . Exosomes: extracellular organelles important in intercellular communication[J]. Journal of Proteomics, 2010, 73(10):1907-1920.

[8] Record M, Carayon K, Poirot M, et al. Exosomes as new vesicular lipid transporters involved in cell-cell communication and various pathophysiologies[J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2014, 1841(1):108-120.

[9] Becker A, Thakur B K , Weiss J M, et al. Extracellular Vesicles in Cancer: Cell-to-Cell Mediators of Metastasis[J]. Cancer Cell, 2016, 30(6):836-848.

[10] Pan B T, Teng K, Wu C, et al. Electron microscopic evidence for externalization of the transferrin receptor in vesicular form in sheep reticulocytes[J]. Journal of Cell Biology, 1985, 101(3):942-948.
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对外泌体的组成做了简单的介绍,算是一个科普吧