主题:【第十四届原创】西达本胺对SCLC细胞系在体外水平的作用及机制

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西达本胺对SCLC细胞系在体外水平的作用及机制

西达本胺属于苯酰胺类化合物,是我国自主研发的首个亚型选择性口服HDACI,国家食品药品监督管理局已批准其用于临床试验其选择性抑制IHDAC123亚型和IIHDAC10亚型,可抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡,阻滞周期、引发DNA损伤,还可以增强抗肿瘤免疫反应。与其他抗肿瘤药物相比,西达本胺疗效好、选择性高、不良反应少。

西达本胺可激活死亡受体途径和线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡,其中最为主要的是线粒体凋亡途径,该途径Bcl-2家族导的细胞色素C释放通路调控。抗凋亡蛋白Bcl-2表达受到抑制,促凋亡蛋白Bax表达上调,使线粒体膜电位降低,细胞色素C释放到细胞质中,Caspase途径被激活,细胞发生凋亡。例如:西达本胺增强B淋巴瘤细胞组蛋白H3H4 乙酰化水平,使线粒体膜电位降低随后激活Caspase 3,促进细胞凋亡;在肾癌中,它可以下调Bcl-2表达,上调Bax表达,随着药物浓度增加引起786-O 细胞凋亡

西达本胺可以调控ROS水平。HDACI可以上调ROS水平,导致DNA双链损伤。研究证明,西达本胺作用于白血病细胞后,诱导细胞内ROS产生,细胞凋亡增加。此外,在胰腺癌细胞系中,西达本胺明显增强细胞内ROS的产生,上调γH2AXDNA双链断裂的标志物)表达水平,诱发细胞DNA损伤[18]

西达本胺通过调控细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinasesCDKs)以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(Cyclin-dependent kinases inhibitionCDKI)的表达阻滞细胞周期。例如,西达本胺使MM细胞系P21P27的表达量增高,CDK4CDK6Cyclin D2表达量下降,阻滞MM细胞系于G1期。在NK/T细胞淋巴瘤中,西达本胺上调P21表达,下调Cyclin E表达,诱导细胞发生G0/G1期阻滞,从而抑制细胞的增殖

目前为止,关于西达本胺在SCLC中的研究并不多,为探究西达本胺对SCLC细胞系的作用及机制,探究西达本胺对SCLC细胞系在体外水平的作用及机制,发掘西达本胺在SCLC治疗中的潜力,为SCLC向治疗提供新的思路仍有重要意义
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