主题：【原创】【第二届网络原创作品】庖丁解药（一）------深度剖析中药颗粒剂的制备过程

前言
中药颗粒剂是在汤剂和糖浆剂基础上发展起来的剂型。它开始出现于70年代，由于辅料中蔗糖占有相当的比例，又被称为干糖浆。后由于出现了块状型式但与颗粒剂一样可冲服，故又称为冲剂。该剂型携带服用方便，在80年代的中药工业生产中曾以年递增41.9%的速度发展。1995版中国药典将1990年版“冲剂”重新定义为“颗粒剂”，使颗粒剂定义更为科学化。中药颗粒剂最初多含药材细粉，工艺多凭经验而定。随着制剂质量要求的提高，制粒新设备的引入，新辅料的发掘和应用，中药颗粒剂的制备无论从提取工艺，成型工艺都有了很大的发展，如挥发油的保存利用了包合技术，精制工艺采用高速离心技术、絮凝澄清技术、超滤技术，制粒工艺运用流化制粒技术，喷雾干燥干粉制粒技术等。 进入正题，首先了解中药颗粒剂概念：系指药材提取物与适宜的辅料或药材细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂，分为可溶颗粒、混悬颗粒和泡腾颗粒。药材应按各品种项下规定的方法进行提取、纯化、浓缩成规定相对密度的清膏，采用适宜的方法干燥，并制成细粉，加适量辅料或药材细粉，混匀并制成颗粒；也可将清膏加适量辅料或药材细粉，混匀并制成颗粒。应控制辅料用量，一般前者不超过干膏量的2倍，后者不超过清膏量的5倍。 如果有挥发油，挥发油应均匀喷入干燥颗粒中，密闭至规定时间或用β-环糊精包合后加入或其他的包合技术加入。制备颗粒剂时可加入矫味剂和芳香剂；为防潮、掩盖药物的不良气味也可包薄膜衣。必要时，包衣颗粒剂应检查残留溶剂。颗粒剂的质量要求有：应干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。储藏方法：颗粒剂应密封，在干燥处贮存，防止受潮。

制备方法（包括提方法、浓缩干燥、制粒方法、颗粒干燥方法、整粒、包装）


1、提取方法
因中药含有效成分的不同及对颗粒剂溶解性的要求不同，应采用不同的溶剂和方法进行提取。多数药物用煎煮法提取，也有用渗漉法、浸渍法及回流法提取。含挥发油的药材还可用“双提法”。
（1）煎煮法。系将药材加水煎煮取汁的方法。一般操作过程如下：取药材，适当地切碎或粉碎，置适宜煎煮容器中，加适量水使浸没药材，浸泡适宜时间后，加热至沸，浸出一定时间，分离煎出液，药渣依法煎出2－3次，收集各煎出液，离心分离或沉降滤过后，低温浓缩至规定浓度．稠膏的比重一般热测(80－90℃)为1．30－1．35。
为了减少颗粒剂的服用量和引湿性．常采用水煮醇沉淀法，即将水煎煮液蒸发至一定浓度(一般比重为1：1左右)，冷后加入1－2倍置的乙醇，充分混匀．放置过夜，使其沉淀，次日取其上清液(必要时滤过)，沉淀物用少量50％－60％乙醇洗净，洗液与滤液合并，减压回收乙醇后，待浓缩至一定浓度时移置放冷处(或加一定量水．混匀)静置一定时间，使沉淀完全，率过，滤液低温蒸发至稠膏状。
煎煮法适用于有效成分能溶于水，且对湿、热均较稳定的药材。煎煮法为目前颗粒剂生产中最常用方法，除醇溶性药物外，所有颗粒剂药物的提取和制稠膏均用此法。
（2）浸渍法。系将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡，使有效成分浸出的一种方法。其操作方法如下：将药材粉碎成粗末或切成饮片，置于有盖容器中，加入规定量的溶剂后密封，搅拌或振荡，浸渍3－5天或规定时间，使有效成分充分浸出，倾取上清液，滤过，压榨残液渲，合并滤液和压榨液，静止24小时，滤过即得。
浸渍法适宜于带粘性、无组织结构、新鲜及易于膨胀的药材的浸取，尤其适用于有效成分遇热易挥发或易破坏的药材。但是具有操作用期长，浸出溶剂用量较大，且往往浸出效率差，不易完全程出等缺点。
（3）渗漉法。系将经过适宜加工后的药材粉末装于渗漉器内，浸出溶剂从渗漉器上部添加，溶剂渗过药材层往下流动过程中浸出的方法。其一般操作方法如下：进行渗漉前，先将药材粉末放在有盖容器内，再加入药材量60％－70％的浸出溶剂均匀润湿后，密闭，放置15分钟至数小时，使药材充分膨胀以免在渗漉筒内膨胀。取适量脱脂棉，用浸出液湿润后，轻轻垫铺在渗漉筒的底部，然后将已润湿膨胀的药粉分次装人渗漉筒中，每次投入后均匀压平。松紧程度根据药材及浸出溶剂而定。装完后．用滤纸或纱布将上面覆盖，并加一些玻璃珠或石块之类的重物，以防加溶剂时药粉浮起；操作时．先打开渗漉筒浸出液出口之活塞，从上部缓缓加入溶剂至高出药粉数厘米，加盖放置浸渍24－48小时，使溶剂充分渗透扩散。渗漉时，溶剂渗入药材的细胞中溶解大量的可溶性物质之后，浓度增高，比重增大而向下移动，上层的浸出溶剂或较稀浸出溶煤置换其位置，造成良好的细胞壁内外浓度差。渗漉法浸出效果及提取程度均优于浸渍法。
渗漉法对药材粒度及工艺条件的要求较高，一般渗漉液流出速度以1kg药材计算，慢速浸出以1—3ml/min为宜；快速浸出以3—5ml/min为宜。渗漉过程中，随时补充溶剂，使药材中有效成分充分浸出。浸出溶剂的用量一般为1：4—8(药材粉末：浸出溶剂)。

2、浓缩、干燥技术
浸膏剂的浓缩与干燥方法很多，最近常用于中药浸膏的浓缩或干燥的新技术有：薄膜浓缩、反渗透法和喷雾干燥、离心喷雾干燥、微波干燥及远红外干燥技术等。现举例说明喷雾干燥与冷冻干燥技术的在中药颗粒剂制备中的应用。（1）喷雾干燥与干法制粒工艺  该法是将药材浸出液经喷雾干燥制成于浸膏粉，加入辅料．先预压成粗片，然后粉碎成颗粒的一种新工艺。它实现了瞬间干燥，防止了有效成分损失，同时保证了颗粒和性状的均一性，使颗粒具有较稳定的崩解性和溶散性，从而克服了湿法造粒工艺的溶媒残留、变色、储存不稳定等缺点。上海中药制药一厂利用动态水提取和干法制粒工艺，成功地研制出粒度集中、不易粘连的六昧地黄丸(颗粒型)冲剂。（2）冷冻浓缩与冷冻干燥技术  冷冻浓缩技术是使药液于—5～—20℃低温冷冻，通过不断搅拌使结出冰块成为微粒，然后以离心机除去冰屑而得到浓缩的浸膏。此种超低温浓缩可达到有效成分的高保留率。如桂枝芍药汤中的有效成分桂皮醛，采用冷冻浓缩法可保留该成分为一般真空加热浓缩法的50倍之多。但反潮性强，成本高，未能用于大量生产。
3、制粒方法
    中药颗粒剂制粒的程序一般是将浓缩到一定比重范围的浸膏按比例与辅料捏合，必要时加适量的润湿剂，整粒，干燥。
成型技术可分为三种：干法成型、湿法成型和直接成型。
（1）干法成型。系在干燥浸膏粉末中加入适宜的辅料(如干粘合剂)，混匀后，加压成逐步整到符合要求的粒度。若一步整粒，收率差，若制粒是由压片机和粉碎机(振荡式)组合而成，则成型率也较低，如小青龙汤的颗粒成型率只有30％—40％，如用现代技术自动生产的制粒设备系统，生产小青龙汤的颗粒，成型率为65％—70％，且每批颗粒的质量相差无几，溶出性一致。
干法成型不受溶媒和温度的影响，易于制备成型，质量稳定，比湿法制粒简易，崩解性与溶出性好．但要有固定的设备。
（2）湿法成型。系利用干燥浸膏粉末本身含有多量的粘液质、多糖类等物质为粘合剂，与适宜辅料(如赋形剂等)混匀后，必要时在80℃以下热风干燥除去少量水分，然后加润湿剂(常用90％乙醇)制成软材，用挤压式造粒机或高速离也切碎机等制成湿粒．湿粒干燥一般使用通气式干燥机、平行流干燥机或减压于燥机(减压干燥时的真空度一般为2．67－13．3kpa)，最后整粒的机械有振荡器和按筒式成粒器．也可用造粒机整粒。湿法成型必须优选辅料，处方合理才能使质量稳定，确保颗粒剂的崩解性与溶出性。
（3）直接成型。系由湿法成型演变而来，特点是炼合成软材，造粒与干燥三道工序同时进行，即流化造粒

4、湿颗粒的干燥
湿粒制成后，应尽可能迅速干燥，放置过久湿粒易结块或变质。干燥温度一般以60－80℃为宜。注意干燥温度应逐渐升高，否则颗粒的表面于燥易结成一层硬膜而影响内部水分的蒸发；而且颗粒中的糖粉骤遇高温时能熔化，使颗粒坚硬，糖粉与其共存时，温度稍高即结成粘块。
颗粒的干燥程度可通过测定含水量进行控制，一般应控制在2％以内。生产中凭经验掌握，即用手紧捏干粒，当在手放松后颗粒不应粘结成团，手拳也不应有细粉，无潮湿感觉即可。干燥设备的类型较多，生产上常用的有烘箱或烘房、沸腾干燥装置、振动式远红外干燥机等。
（1）烘箱或烘房。是常用的气流干燥设备，将湿颗粒堆放于烘盘上，厚度以不超过2cm为宜。烘盘置于搁架上或烘车搁架上，集中送入干燥箱内干燥。这种干燥方法对被干燥物料的性质要求不严，适应性较广，但是这种干燥方法有许多缺点，主要体现在以下三点：①在干燥过程中，被干燥的颗粒处于静态，受热面小，因而包裹于颗粒内的水分难以蒸发，干燥时间长，效率低，浪费能源。②颗粒受热不匀，容易因受热时间过长或过热而引起成分的破坏（2）沸腾干燥。又名流化床干燥，沸腾干燥是流化技术在干燥上的一个新发展。沸腾干燥的原理：是利用热空气流使湿颗粒悬浮，呈流态，如“沸腾状”，物料的跳动大大地增加了蒸发面，热空气在湿颗粒间通过，在动态下进行热交换，带走水气，达到干燥的目的。负压抽气法沸腾干燥，能使水蒸气快速排出，厢式负压沸腾干燥床即为此类干燥设备。沸腾干燥主要用于颗粒性物料的干燥，如颗粒剂、片剂等颗粒干燥。沸腾干燥效率高，干燥速度快，产量大，干燥均匀，干保温度低，操作方便，适于同品种的连续大量生产。沸腾干燥法的干颗粒中，细颗粒比例高，但细粉比例不高，有时干颗粒不够坚实完整。此外干燥室内不易清洗，尤其是有色制剂颗粒干燥时给清洁工作带来困难。（3）振动式远红外干燥机。应用振动式远红外干燥机进行颗粒干燥，是70年代发展起来的一项新技术。其原理是远红外加热干燥，主要利用远红外辐射源所发出的远红外射线，直接被加热的物体所吸收，产生分子共振，引起分子原子的振动和转动，从而直接变为热能使物体发热升温，达到干燥目的。性能特点：振动式远红外干燥机具有快速、优质和耗能低的特点。快速，湿颗粒在机内停留6－8分钟，而通过远红外辐射时仅1.5－2.5分钟，箱内气相温度达68℃，干燥能力每小时干燥干料120kg。干燥时物料最高温度为90℃，由于加热时间短，药物成分不易破坏，颗粒也起灭茵作用．颗粒外观色泽鲜艳均匀、香味好．成品含水量达到2％以上，达到优级品水平。耗费低，平均每度电能干燥药物3．5kg。振动式远红外干燥对被干燥颗粒的性质有一定的要求，有些颗粒剂湿粒粘度较大，若不经任何处理，直接进入振动式远红外烘箱，在干燥过程中颗粒容易粘结，形成大颗粒或块状物，使包裹于大颗粒内的水分难以蒸发，部分颗粒还容易粘结在远红外烘箱振槽板面上，造成积料和结焦现象。因此，在使用振动式远红外烘箱干燥颗粒前，先对湿颗粒进行室温去湿须处理，使颗粒的性质能满足要求。采用空气除湿机或硅胶吸湿等方法能较好地解决上述问题。
5、整粒
    湿粒用各种干燥设备干燥后，可能有结块粘连等，须再通过摇摆式颗粒机，过一号筛(12－14目)，使大颗粒磨碎，再通过四号筛(60目)除去细小颗粒和细粉，筛下的细小颗粒和细粉可重新制粒，或并入下次同一批药粉中，混匀制粒。
颗粒剂处方中若含芳香挥发性成分，一般宜容于适量乙醇中，用雾化器均匀地喷洒在干燥的颗粒上，然后密封放置一定时间，等穿透均匀吸收后方可进行包装。
6、包装
颗粒剂中因含有浸膏或少量蔗糖，极易吸潮溶化，故应密封包装和干燥贮藏。用复合铝塑袋分装，不易透湿、透气，贮存期内一般不会出现吸潮软化现象。

质量检查

颗粒剂应进行以下相应检查。
    【粒度】除另有规定外，照粒度测定法(附录ⅪB第二法，双筛分法)测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和，不得过15%。
    【水分】  照水分测定法(附录Ⅸ H)测定，除另有规定外，不得过6.0％。
    【溶化性】取供试品1袋(多剂量包装取10g)，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化或呈混悬状。可溶颗粒应全部溶化，允许有轻微浑浊；混悬颗粒应能混悬均匀。
    泡腾颗粒  取供试品1袋，置盛有200ml水的烧杯中，水温为15～25℃，应能迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒应完全分散或溶解在水中。
    颗粒剂按上述方法检查，均不得有焦屑等。
    【装量差异】  单剂量包装的颗粒剂，照下述方法检查应符合规定。
    检查法  取供试品10袋，分别称定每袋内容物的重量，每袋装量与标示装量相比较，按表中的规定，超出装量差异限度的不得多于2袋，并不得有1袋超出限度1倍。
    颗粒剂装量差异限度要求
标示装量/g    装量差异限度/%
1.0或1.0以下    士10.0
l.0以上至1.5    士8.0
1.5以上至6    士7.0
6以上             士5.0

    【装量】  多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法(附录Ⅻ C)检查应符合规定。
【微生物限度】照微生物限度检查法(附录ⅩⅢ C)检查， 应符合规定。

制备过程注意事项1、药材原料：制备颗粒剂所选用药材不但注重地道药材、区分药材的真伪、质量优劣，而且要根据药树的特性分析其是否适宜此剂型。
2、药材煎煮次数与时间：大生产中颗粒剂，一般采用两次煎煮，以免煎煮次数越多，能源、工时消耗越大
3、清膏的比重：药材经水煎煮，去渣浓缩后得清膏。经实践证明，清膏比重越大，和糖粉混合制粒或压块崩解时限越长。
4、颗粒的烘干温度与时间：颗粒干燥温度应逐渐升高，否则颗粒的表面干燥后不仅会结成一层硬膜而影响内部水分的蒸发，而且颗粒中的糖粉因骤遇高温能熔化，使颗粒变坚硬而影响崩解。干燥温度一舶控制为60－80℃为宜。
5、颗拉的含水量：颗粒的含水量与机压时冲剂的成型质量及药品在贮藏期间质量变化有密切关系。含水量过高，生产块状冲剂易粘冲，贮存间易变质。含水量过少，则不宜成块。颗粒含水量以控制在3％—5％为宜。
6、颗粒的均匀度：颗粒均匀度对颗粒剂的外观质量有较大影响。颗粒型的冲剂一般选用14－18目筛制成额粒，于70℃以下烘干，再用10－12目筛整粒即

例子
益肝明目颗粒剂的制备
引自：湖北中医杂志 1999年第0期第21卷 中药园地。作者：王仁娣。
益肝明目颗粒剂是以枸杞子、决明子、菊花、绿茶叶等为原料组成的中药制剂，具有益肝明目，提神醒脑、降脂减肥之功效，颇受患者欢迎，现报道如下：
1、原料药的提取
1.1取枸杞子加水浸泡30分钟，煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并滤液，浓缩至相对密度1.25～1.28(80°C)备用。
1.2取绿茶叶粉碎成粗粉，以70%乙醇浸渍24小时，慢漉，收集渗漉液，减压浓缩至相对密度1.20～1.22(80°C)，备用。
1.3取方中其它药材粉碎成粗粉，以90%乙醇浸渍24小时，慢漉，收集渗漉液，残渣加水煎煮两次，每次1小时，合并煎出液浓缩至1∶1，加95%乙醇使含醇量达60%，放置，滤过，滤液与渗漉液合并，减压浓缩至相对密度1.20～1.22(80°C)，备用。
2、颗粒剂的制备
　　将上述三种稠膏合并混匀，加入适量糖粉和糊精，以少量无水乙醇为润湿剂制成软材，用10目筛制粒，60°C以下充分干燥，整粒，包装即得。
3、质量检查同颗粒剂常规检查

目前中药颗粒剂品种目前中药颗粒剂有六千多种
1.银黄颗粒 (国药准字Z20093714 北京亚东生物制药有限公司 86900200000735)
2.芍杞颗粒 (国药准字Z20090971 四川美大康药业股份有限公司 86902190000504)
3.一清颗粒 (国药准字Z20093569 山西创隆制药有限公司 86902875000171)
4.一清颗粒 (国药准字Z20093559 安庆乘风制药有限公司 86904365000234)
5.一清颗粒 (国药准字Z20093588 沈阳天灵制药有限公司 86901325000365)
6.一清颗粒 (国药准字Z20093583 浙江巨都药业集团有限公司 86904663000295)
7.肾宝颗粒 (国药准字Z20090806 江西汇仁药业有限公司 86905297001795)
8.银黄颗粒 (国药准字Z20093568 黄山中科药业有限公司 86904421000109)
9.一清颗粒 (国药准字Z20093531 云南希陶绿色药业股份有限公司 86905713000135)
10.一清颗粒 (国药准字Z20093533 福寿堂制药有限公司 86904897000450)
11.一清颗粒 (国药准字Z20093556 赤峰天奇制药有限责任公司 86903868001243)
12.逍遥颗粒 (国药准字Z20093525 成都森科制药有限公司 86902058001032)
13.一清颗粒 (国药准字Z20093526 广东一片天制药有限公司 86900360000255)
14.一清颗粒 (国药准字Z20093469 黑龙江省济仁药业有限公司 86903767000743)
15.益视颗粒 (国药准字Z20093463 赤峰市天奇制药有限责任公司 86903868001236
16.银黄颗粒 (国药准字Z20093408 重庆申高生化制药有限公司 86901025000313)
17.蓝芩颗粒 (国药准字Z20090715 南开允公药业有限公司 86901257000181)
18.百蕊颗粒 (国药准字Z20090694 香港九华华源集团滁州药业有限公司 86904458000851)
19.一清颗粒 (国药准字Z20093372 贵州顺健制药有限公司 86905527000123)
20.丹白颗粒 (国药准字Z20090651 山东新时代药业有限公司 86904188000541)
21.舒冠颗粒 (国药准字Z20090553 南京同仁堂药业有限责任公司 86901591001226)
22.舒冠颗粒 (国药准字Z20090467 南京同仁堂药业有限责任公司 86901591001202)
23.肾宝颗粒 (国药准字Z20090267 江西九连山药业有限公司 86905311000223)
24.清淋颗粒 (国药准字Z20093212 贵州科辉制药有限责任公司 86905487000164)
25.通脉颗粒 (国药准字Z20093206 山西杨文水制药有限公司 86902960000789)
26.通脉颗粒 (国药准字Z20093128 北京九龙制药有限公司 86900067000220)
27.逍遥颗粒 (国药准字Z20093113 伊春五加参药业有限责任公司 86903762000397)
28.一清颗粒 (国药准字Z20093093 长沙昆河中药厂 86904887000071)
29.一清颗粒 (国药准字Z20093085 江苏万高药业有限公司 86901503000132)
30.一清颗粒 (国药准字Z20093084 成都天银制药有限公司 86902067000446)
31.一清颗粒 (国药准字Z20093067 吉林益民堂制药有限公司 86903496000656)
32.益视颗粒 (国药准字Z20093139 江西南昌桑海制药厂 86905328001046)
33.通脉颗粒 (国药准字Z20093049 四川蜀中制药有限公司 86902251001044)
34.龙芪颗粒 (国药准字Z20090083 湖北午时药业股份有限公司 86901874001431)
35.一清颗粒 (国药准字Z20093009 西安强生药业有限公司 86902511000213)
36.一清颗粒 (国药准字Z20093006 中山市恒生药业有限公司 86900582000484)
37.荆银颗粒 (国药准字Z20090039 上海杏灵科技药业股份有限公司 86900806000078)
38.芪明颗粒 (国药准字Z20090036 浙江万马药业有限公司 86904726000675)
39.一清颗粒 (国药准字Z20083471 成都地奥集团天府药业股份有限公司 86902017001905)
40.肾骨颗粒 (国药准字Z20080549 湖北益康制药厂 86901858000177)
41.通脉颗粒 (国药准字Z20083431 吉林吉尔吉药业有限公司 86903375000500)
42.地贞颗粒 (国药准字Z20080398 湖北清大药业科技有限公司 86901843000489)
43.舒冠颗粒 (国药准字Z20080423 江门市恒健药业有限公司 86900443001339)
44.肝肾颗粒 (国药准字Z20080369 内蒙古大唐药业有限公司 86903891002743)
45.一清颗粒 (国药准字Z20083396 迪沙药业集团有限公司 86903944000269)
6196.小儿宣肺止咳颗粒 (国药准字Z10970029 武汉健民集团随州药业有限公司 86901945000646)
6197.复方枇杷止咳颗粒 (国药准字Z42020905 武汉健民集团随州药业有限公司 86901945001698)
6198.复方罗汉果止咳颗粒 (国药准字Z35020109 福建省泉州罗裳山制药厂 86904803000437；86904803000093)
6199.复方杏香兔耳风颗粒 (国药准字Z36020627 江西天施康中药股份有限公司 86905363003012；86905363003029)
6200.小儿化痰止咳颗粒 (国药准字Z13020274 华北制药集团制剂有限公司 86902699000784)
6201.小儿化痰止咳颗粒 (国药准字Z13020081 河北长天药业有限公司 86902596000207)
6202.小儿化痰止咳颗粒 (国药准字Z13020115 河北环海药业有限公司 86902624000155)
6203.小儿化痰止咳颗粒 (国药准字Z41020248 河南蓝天药业有限公司 86903041000124)
6204.复方杏香兔耳风颗粒 (国药准字Z36020019 江西佑美制药有限公司 86905366000186)
6205.小儿化痰止咳颗粒 (国药准字Z35020245 福建省泉州海峡制药有限公司 86904801000361)
6206.复方枇杷止咳颗粒 (国药准字Z35020201 福建新大陆药业有限公司 86904818000200)
6207.小儿化痰止咳颗粒 (国药准字Z35020003 福建省泉州恒达制药有限公司 86904802000117)
6208.小儿清热止咳颗粒 (国药准字Z33020372 浙江泰利森药业有限公司 86904715000051)
6209.复方野菊感冒颗粒 (国药准字Z33020416 杭州天目山药业股份有限公司 86904508000145)
6210.复方瓜子金颗粒(降糖) (国药准字Z20023101 江西博士达药业有限责任公司 86905264000561)
6211.复方瓜子金颗粒(降糖) (国药准字Z20023100 江西博士达药业有限责任公司 86905264000554)
6212.抗感冒颗粒(低糖型) (国药准字Z20023098 武汉健民药业集团股份有限公司 86901946000416)

参考文献
中国药典2005版
中药药剂学
国家食品药品监督管理局网站
湖北中医杂志 1999年第0期第21卷 中药园地。作者：王仁娣。
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