比较《Sarcosine levels in prostate cancer and its association with cell invasion》(A Sreekumar el al. Nature 457, 910-914, 2009),把癌症病人分为两组,一组是癌细胞还未扩散的病人,一组是已经扩散的恶性病人,进行代谢组学分析。鉴定出1000余种小分子,并发现其中有6种小分子表达浓度在癌症病人(尤其是恶性癌症病人)中比正常人高很多,比如肌氨酸(sarcosine)。研究者还在细胞中添加了sarcosine,发现会增加细胞的movement扩散度(虽然很多人认为这不是一个非常好的证明方法)。研究者还解释了这个小分子发生作用的机理,并指出了一种甲基化酶,把一个甲基放在了glysine上,就变成了sarcosine;而有了酶,就有了一个药物靶向分子。这是一个非常好的例子,通过代谢组学研究,可以发现生物标志物。当然,正如蛋白质组学研究一样,接下来的几年尚无法证实发现的这个sarcosine小分子是非常特异的生物标志物。目前也有种观点倡导系统生物学研究,即认为真正起作用的生物标志物可能是包含小分子、大分子等的一组物质,来协同起作用。
只是鉴定所有的代谢产物是不够的,如果要建立一个所有代谢的代谢途径,就要进行Flux分析(代谢通量分析)。Flux分析在人身上是做不了的,一般都是在E. Coli(或yeast)上做的。用稳定同位素标记E. Coli,然后进行代谢,在不同的时间提取代谢产物进行色谱-质谱分析,看看代谢产物的变化。比较有影响的一篇文章是《Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy》(Nature Biotechnology 26, 1179, 2008) ,它对人巨细胞病毒human cytomegalovirus (HCMV)进行了Flux代谢通量分析。用13C标记的葡萄糖和谷氨酰胺来喂养哺乳动物细胞并进行动力学监测。感染HCMV的代谢通量通过包括糖解的多数中央碳代谢途径显著上调,特别是通过三羧酸循环和其流出到脂肪酸生物合成途径中显著地增加。而抑制脂肪酸生物合成的药理抑制剂抑制了HCMV和A型流感的复制。通过该实验,不仅了解了代谢产物的变化,而且可鉴定一些新的药物靶分子。
除了代谢组学外,还需要考虑如何从组学到基因功能。这里介绍了一些合成的小分子来作为探针(Activity-based Chemical Probes),可以和酶的活性位点反应。利用这些探针,可以检测到酶到底在什么位置。接下来,介绍了Cravatt去年发表在Cell上的文章《Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis》(Cell. 140, 49-61. 2010)。