1外泌体在乳腺癌靶向治疗中的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，居我国女性恶性肿瘤发病率的首位。中国女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，而且趋于年轻化。外泌体在乳腺癌治疗上也发挥着日益重要的作用，包括调控外泌体的表达、将外泌体作为药物运输载体、将外泌体进行工程化修饰用于靶向治疗等。Limoni等^[12]通过特异性改造，将siRNA装载于HEK293细胞来源的外泌体中，改造后的外泌体显示出显著的HER-2靶向性，并成功敲除低乳腺癌细胞TPD52基因的表达。Liang等^[13]将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和miRNA-21寡核苷酸拮抗片段一同包裹在外泌体中，成功实现了HER-2阳性肿瘤细胞的靶向治疗。外泌体表面定向性修饰是增强外泌体靶向性的一种有效方式。Yu等^[14]通过修饰改造，将化疗药物Erastin成功装载于叶酸标记的外泌体中，实现了乳腺癌的靶向治疗。Li等^[15]通过对巨噬细胞来源的外泌体做c-Met修饰，成功实现了外泌体携带多西他滨对乳腺癌的靶向治疗。

2外泌体在肝癌靶向治疗中的研究进展

肝癌是病死率较高的恶性肿瘤，中国是全球肝癌发病率最高的国家。miR-122是目前研究较多的与肝癌相关的外泌体miRNA，它在正常肝组织中丰度最高，约占肝组织miRNA的50%。miR-122在肝癌组织中表达量明显降低，且在肝癌患者血清外泌体中的表达量也显著下降。Lou等^[16]研究证实，将miR-122转染到脂肪组织来源的间充质干细胞中，待其产生大量富含miR-122的外泌体后，将外泌体运载到肝癌细胞中，能提高肝癌细胞对化疗的敏感性。鉴于GPC3在肝癌细胞外泌体分泌的特异性，也表明了GPC3有望成为肝癌的治疗靶点。Zhang等^[17]将阿霉素或索拉菲尼装载至红细胞来源的外泌体中，该载药外泌体可明显抑制小鼠原位肝癌细胞的生长，并且其对肝癌的抑制作用强于传统化疗药物给药方式及剂量所诱导的肝癌抑制作用。

3外泌体在胃癌靶向治疗中的研究进展

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，可发生于胃的任何部位，我国是胃癌发病大国，好发于50岁以上的中老年人，其早期发现困难，极易误诊，患者预后差，生存期短。因此对于胃癌的早期诊断以及靶向性治疗研究成为亟待解决的热点问题。在研究miRNA靶点或制定miRNA靶向治疗策略时，发现外泌体可研发成新型miRNA的纳米载体，能够调控某些miRNA的表达，最终抑制肿瘤的进展。Zhang等^[18]研究发现外泌体可以包裹肝细胞生长因子小干扰RNA（HGF siRNA），并将其转运到胃癌细胞中，负向调控HGF表达，从而抑制胃癌细胞的增殖和迁移，HGF siRNA在胃癌的靶向治疗中具有潜在的应用前景。外泌体在胃癌中也可作为治疗靶点。服用PPI抑制剂已被证明是可以减少胃酸产生和促进抗癌作用的药物。Guan等^[19]人最近证明了PPI抑制剂可能抑制外泌体释放作为胃癌治疗的一种潜在的治疗工具。

4外泌体在卵巢癌靶向治疗中的研究进展

卵巢癌是影响全世界众多女性的最致命的妇科恶性肿瘤，其早期症状隐匿，临床诊断时往往已为中晚期。靶向杀灭恶性肿瘤细胞是一个高效的方式，外泌体和外泌体模拟物在靶向药物的治疗剂递送中的新兴作用已得到广泛认可。卵泡刺激素受体β（FSHβ）链特定的氨基酸片段能够特异性的识别FSHβ阳性的卵巢癌细胞，锚定FSHβ的外泌体通过其表面的特异表达分子诱导外周血T淋巴细胞的增值效应从而激发其抗肿瘤效应，负载外泌体/FSHβ的树突状细胞能显著激活T细胞的卵巢癌细胞杀伤力，展示了外泌体装载靶向肽的潜力^[20]。外泌体miR-21-5p在肿瘤患者中高表达，研究表明其可促进腹膜间皮细胞间皮-间质转化，促进肿瘤细胞腹腔转移，外泌体miR-21-5p可能成为腹腔转移的新型治疗靶点^[21]。此外miR-1246在卵巢癌外泌体中高表达，Kanlikilicer等^[22]发现其表达水平是来源细胞的几百倍，抑制miR-1246的表达，可显著降低肿瘤负荷。

5外泌体在肺癌靶向治疗中的研究进展

近年来外泌体在肺癌治疗方面的研究越来越多，认为外泌体在肺癌的治疗领域中有望为新的治疗靶点。可通过减少外泌体含量、调控特异性miRNA的表达，增强肿瘤细胞对药物敏感性、提高抗肿瘤免疫等途径促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。Li等^[23]证实耐紫杉醇肺腺癌细胞（A549/PTX）、顺铂耐药肺癌细胞（A549/PTX）中miR-181a过度表达，促进肺腺癌细胞（A549）细胞上皮间充质转化（EMT），而抑制miR-181a表达，可逆转A549/PTX和A549/PTX细胞EMT表型，并增强肺腺癌细胞对紫杉醇和铂类化疗敏感性。上调外泌体 miR-630在NSCLC细胞中的表达，通过靶向LM03蛋白，可抑制肿瘤细胞的生长增殖及转移。Kim等^[24]将紫杉醇载入外泌体中制成外泌体紫杉醇制剂，发现气道给予的外泌体能够将药物足量有效的运送至肺癌细胞，并且对耐药肺肿瘤有显著治疗效果。

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11 外泌体对肿瘤疾病靶向治疗的研究进展（周程艳）-20217027026-谢沛涓 - 副本.docx(未验证)