主题：【分享】当归中发现有效抗骨质疏松分子及化学全合成

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发表于：2024/09/18 10:18:13 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

骨质疏松症是一种全身性代谢性骨病，其高发病率和致残率已成为全球关注的主要公共卫生问题。目前市场上防治骨质疏松的药物包括双磷酸盐类、降钙素类、激素类等。然而，这些药物尚存在副作用明显、疗效不稳定或价格高昂等问题。中药在治疗骨质疏松症等与年龄有关的疾病方面具有独特优势，已经提供了许多具有优异疗效和安全性的潜在药物。当归（Angelica sinensis）是著名的传统中药，被用于治疗妇科疾病、心脑血管疾病和骨质疏松。然而当归中仍存在大量未被充分认知的成分，制约着当归药效物质基础和科学内涵的全面阐明。
2024年2月21日，暨南大学中药及天然药物研究所高昊联合中国科学院深圳先进技术研究院王新峦团队在ACS Central Science（IF = 18.2）发表题为“Discovery of a Potent Antiosteoporotic Drug Molecular Scaffold Derived from Angelica sinensis and Its Bioinspired Total Synthesis”的文章，研究遵循中医骨疾病理论，以临床高频使用的中药当归为研究对象，从中发现一类新型分子骨架的苯酞“法卡林苯酞” Falcarinphthalides A-B（1-2），并在其结构解析、生源机制、抗骨质疏松活性和机制，以及化学全合成等方面进行研究。最终发现Falcarinphthalide A（1）表现出显著的体外抗骨质疏松活性，是一种非常有前途的先导化合物。
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1、新结构类型的苯酞“法卡林苯酞”的结构解析
首先，作者从当归中分离出了两种新型苯酞Falcarinphthalides A-B（1-2）及其生源前体(3R,8S)-Falcarindiol（3）和(Z)-Ligustilide（4），并核磁共振技术鉴定了该类化合物的平面结构
随后作者以化合物1（falcarinphthalide A）为例，通过简化结构计算电子圆二色谱（ECD）推断其绝对构型为（3'R,8'S）-1，并通过振动圆二色谱（VCD）进行了验证。化合物2（falcarinphthalideV）的结构解析解析为（3′R,8′S），化合物3和4鉴定为(3R,8S)-Falcarindiol和(Z)-Ligustilide（图2）。
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图2 ECD和VCD曲线确定化合物1的立体构型
2、新结构类型的苯酞“法卡林苯酞”的生源推测
结合四种化合物的结构特点，作者推测Falcarinphthalides A-B（1-2）可能的生源机制，以化合物3和4为前体，通过Diels?Alder和retro-Diels?Alder级联反应合成。进一步通过对LC-HR-ESI-MS对法卡林苯酞标准品（falcarinphthalide A-B）和新鲜当归95%乙醇冷提液进行分析，发现这两种新型苯酞Falcarinphthalides A-B（1-2）并发现非人工产物。接着通过DFT计算模拟研究该Diels?Alder/retro-Diels?Alder级联反应过程，整体反应能垒较高，暗示着该反应过程需要酶参与（图3）。
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图3 新型苯酞及其前体的生源推测
3、新结构类型的苯酞“法卡林苯酞”的体外抗骨质疏松活性及机制
接着作者体外检测了化合物1-4的抑制破骨细胞活性的能力，发现化合物1、3和4能够抑制破骨细胞分化，破坏破骨细胞F-actin环的形成，最终抑制破骨细胞的骨吸收。而化合物2没有表现出上述任何活性，表明Falcarinphthalide的不同连接方式对其抑制破骨细胞活性至关重要（图4）。
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图4 体外抗骨质疏松活性
随后，作者对上述化合物抗破骨细胞的机制进行初步研究，发现化合物1、3和4有效降低与破骨细胞生成有关的转录因子c-Fos和NFATc1以及下游相关蛋白Integrin-β3的表达，下调DC-STAMP、OSCAR和TRAP的基因表达。此外，化合物1和4还能有效抑制NF-κB p65的核易位。与前面结果一致，化合物2在这些通路中未表现出任何抑制作用。结果表明Falcarinphthalide A（1）通过抑制NF-κB和c-Fos通路，进而抑制RANKL诱导的破骨细胞分化（图5）。
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图5 体外抗骨质疏松活性的机制
4、新结构类型的苯酞“法卡林苯酞”的化学全合成
由于化合物1显示良好的抗破骨活性，作者对其进行了全合成。由于法卡林二醇作为亲双烯体的反应活性较低，作者根据生源机制通过3和4直接进行Diels?Alder反应均失败，故而设计了设计了化合物5和7两种硅烷亲双烯体，通过DFT计算发现化合物7能够高效的与藁本内酯发生逆电子Diels-Alder/retro-Diels-Alder反应。最后，在IEDDA量子化学计算结果的指导下，作者通过10步反应实现了对Falcarinphthalide A（1）的克级全合成（图6）。
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图6 新结构类型的苯酞“法卡林苯酞”的化学全合成
总结
该研究从传统中药当归中分离鉴定的一类具有全新碳骨架的苯酞类化合物Falcarinphthalides A-B（1-2），体外实验表明，Falcarinphthalide A（1）及其生源前体（3和4）显示出显著的抗破骨体外活性，主要通过抑制NF-κB和c-Fos通路干预RANKL诱导的破骨细胞生成。在生源机制启发和DFT计算驱动下，我们以Diels-Alder/retro-Diels-Alder级联反应为关键步骤，通过10步反应实现了法卡林苯酞A的克级全合成。研究不仅为骨质疏松防治提供了全新药物分子骨架，凸显了中药活性分子在骨质疏松防治方面的巨大潜力，也为传统中药药效物质解析和科学内涵阐明奠定了基础。

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