1.2.3固体分散技术 Sekiguchi等在60年代首先提出固体分散物概念,他们以尿素为载体,用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散物。口服这种固体分散物,药物吸收、排泄量均比口服单纯磺胺噻唑增加。此后,人们对固体分散物进行了广泛的研究。
固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体,以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率,增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物,如PVP、PEG等;水溶性小分子化合物,如糖类物质蔗糖、葡萄糖等,有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等;其它亲水性辅料,如改性淀粉、微晶纤维素等[107]。
80年代以来,也有应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体,阻止药物的释放,以达到缓释或控释的目的。用于该目的的材料有水不溶性聚合物,如乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等;脂质物如胆固醇、棕榈酸甘油酯等[108]。
固体分散物的常用制备方法有:熔融法,溶剂法,熔融溶剂法,表面分散法等。
采用熔融法制备中药滴丸,如苏冰滴丸、香连滴丸、复方丹参滴丸等是固体分散技术在中药制剂中的典型应用。
以PEG-6000与卵磷脂为载体,采用溶剂法制备了青蒿素固体分散物,X射线衍射图谱表明青蒿素以非晶体状态存在,该固体分散物显著增加青蒿素的体外溶出速率[109]。
1.2.4包合物技术 β-环糊精包合物是一种超微型药物载体。其原料是环糊精(CD),药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。因而,β环糊精包合物分散效果好,易于吸收,释药缓慢,副反应低。特别对中药中易挥发性成分经包合后,可大大提高保存率,并能增加其稳定性。
以紫苏叶挥发油、细辛挥发油的保存率作为评价指标,从生产角度研究挥发油β-环糊精包结物在颗粒剂生产中的应用,并采用正交法考查不同喷雾干燥条件对挥发油保存率的影响,挥发油保存率可达86.6%[110]。
β-环糊精包合技术制备冰片和蟾酥的包合物,并按比例取代冰片和蟾酥入药,制备六神丸,经质量检查、稳定性实验、刺激性试验和体外溶出试验,结果表明用β环糊精包合物制备的六神丸较好地保存了挥发性的冰片,减少了蟾酥的刺激性,且体外溶出较快,优于按原工艺制备的六神丸[111]。
1.2.5微型包囊技术 微型包囊技术是利用高分子材料(通称囊壁),将药粉微粒或药液微滴(通称囊心)包埋成微小囊状物的技术,其制品称为微囊剂。药物微囊化后,具有延长疗效,提高稳定性,掩盖不良嗅味,降低在胃肠道中的副作用,减少复方配伍禁忌,改进某些药物的物理特性与特点。微囊以往多以凝聚法制备而得。近年来,用喷雾干燥方法制备微囊的技术格外引人注目。
在喷雾过程中,由心材和壁材组成的均匀物料,被雾化成微小液滴后,受周围热空气的影响,使雾滴表面形成一层半透膜,形成粉末状微囊颗粒。
采用喷雾干燥法制备藿香油等挥发油微囊,考察油、水、胶三者比例对挥发油保留率的影响,并用
气相色谱法测定了胡椒酚甲醚在原油和微囊中的含量。结果表明该囊的化学稳定性明显优于原油[112]。
1.2.5灭菌技术 在药剂生产过程中常采用的灭菌方法有:热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,滤过灭菌法及气体灭菌法等。
60Co-γ射线辐照灭菌是近年来发展较为迅速的一种灭菌方法。它具有穿透力强,操作简便,速度快,可在常温下灭菌,辐射剂量适当,不会破坏药品的有效成分,亦不会对人产生伤害,且有灭菌后较长时间控制细菌的再增殖等优点。对牛黄清心丸、牛黄消炎片等八个品种的成品进行高、中、低三种剂量的60Co-γ辐射灭菌,研究结果表明经辐射剂量2.5万Gy辐射后,样品的理化性质及含量影响较明显[113]。如牛黄清心丸的含量由0.63%降至0.42%。而用中(1万Gy)、低(4000Gy、2000Gy)剂量辐射样品,对成品的质量影响很小。如牛黄清心丸含量0.62%(1万Gy),0.63%(4000Gy),0.632%(2000Gy)。从辐射前后细菌量变化来看:蜜丸用2.5万Gy、1万Gy、40万Gy灭菌剂量,灭菌效率达96%以上,而用2000Gy辐射,灭菌效率仅达90%左右,结合药品理化性质的变化提示,辐射灭菌采用4000Gy条件较为适宜。而片剂三种剂量灭菌效果均达95%以上,因而选用0.2Gy灭菌剂量即可。比较微波灭菌法和辐射灭菌法的灭菌效果,结果认为两种方法灭菌效果均非常显著,而微波灭菌法具更简单、快速等特点[114]。