主题：【分享】医用透明质酸钠在临床中的应用综述

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发表于：2013/03/04 10:31:04 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

透明质酸(hyaluronic acid, ha)是一种高分子直链聚糖，由n-乙酰-d葡萄糖胺和d-葡萄糖醛酸构成。ha属于一种天然降解且具吸收性的生物医学材料［1］。它广泛分布在动物和人体组织和细胞外基质中，在眼玻璃体、房水、滑液、皮肤及脐带中含量较高［2］。它在溶液中的无规则卷曲状态和流体力学特点赋予ha具有许多重要的物理特性［3］，如：高度粘弹性、可塑性、渗透性、独特的流变学特性以及良好的生物相容性。是一种临床上用途十分广泛的生物医学材料。它的临床用途主要表现在三大方面：①在临床诊断学中的价值［4］。由于在许多疾病的发生、发展以及愈合等过程中，ha可呈现有规律的变化。尤其是作为一种诊断指标，ha体现出它独特的价值。临床上曾推荐使用检测ha的血清水平作为某些疾病的诊断指标。②纯ha制品的临床使用价值［5］。业已公认ha凝胶是眼科显微手术中的必备之物，它的应用是当今眼科显微手术中的一大里程碑。现在ha凝胶已被广泛用于白内障囊内外摘除术、人工晶体植入术、视网膜剥离术和角膜移植术等多种眼科手术。在关节腔内注射ha作粘弹性生物补充疗法亦已显示出巨大的应用潜力。大量的临床应用结果表明，应用ha作关节腔内注射治疗骨关节病，不仅克服了以前用激素治疗的副作用，而且近期和远期效果均优于激素，成为治疗骨关节病的首选材料。在各种外科手术中，ha能有效的预防术后粘连。③ha加药物作缓释制剂或诱导靶向［6］。ha作为一种载体，可将各种药物导向送到各病理部位。让药物定位于作用部位同时缓慢释放，这样可大大增强药物的疗效。目前，正在研究或正在临床验证的已有数十种。期待不久的将来就会投放市场，发挥巨大的作用。
1　ha的生物合成与代谢
　　prehm［7］根据酶动力学研究提出了ha生物合成的机理。现已阐明，浆膜是ha的合成部位，在浆膜上由透明质酸合成酶负责ha的生物合成，反应机理为：由尿苷二磷酸((uridine diphosphate, udp)连接的氨基葡萄糖(glucuronic acid, glca)，在浆膜上藉透明质酸合成酶与udp-葡萄糖醛酸n-acetyl-glucosamine, glcnac)交替连接而逐步形成ha分子。用透明质酸酶处理完整的细胞，结果表明，初生态ha链敏感于细胞外的酶降解作用，不存在ha的细胞内池。由此认为，合成的ha分子链必须通过挤压方式穿过浆膜。现已从链球菌中分离出透明质酸合成酶。经检测，它是一种分子量为52 ku的蛋白质，被定位于浆膜内侧。
　　ha的分解代谢一直被认为是局部性降解［8］。众所周知，许多细胞中存在溶酶体透明质酸酶，肝中尤其丰富，其它溶酶体酶，如β-葡萄糖醛酸酶和β-n-乙酰糖胺酶对ha寡糖链的降解已被公认，但迄今主要的局部性降解还未获得直接证据。值得指出的是，皮肤虽是ha的大仓库，但成人皮肤的成纤维细胞中却没有透明质酸酶。在滑液活细胞中也未能显示ha的明显降解，因此，在外周组织中ha的降解量至少还不能充分定量。
　　ha代谢的一个新概念［9］，即在淋巴中ha浓度比血液中的高几百倍，每毫升淋巴液中ha含量为0.2 μg～50 μg。视采集部位及种类而异，肠淋巴中ha浓度最高，胸淋巴中的ha其分子量在106，比血液中105要高，但略低于绝大多数组织中的ha。这一现象表明，ha可从细胞外基质中藉水流冲洗自组织进入淋巴，由淋巴摄取和降解。极少部分逸出淋巴进入血液。现已证明，大量的ha在淋巴结中被摄取降解，据测定可达95%。健康成年人，每天从淋巴转入血液中的ha总量为20 mg～40 mg，血液循环中的ha，其90%由肝脏摄取，少量由肾、脾等摄取。实验表明,肝中摄取ha的主要是肝内皮细胞。该细胞上有许多ha受体。其结合率与ha分子量呈反比。肝中的枯否氏细胞及肝实质细胞，因其细胞膜上无ha受体而可参与ha的分解代谢。ha在体内代谢的最终产物是二氧化碳和水。
2　在临床上的应用
2.1　临床诊断学的应用
　　ha含量水平在许多疾病中呈现出明显的升高，因此，临床检测ha的血清含量能反应各种疾病的变化，对辅助诊断和病程监控均有显著的临床意义。有关ha在各种疾病中其血清或体液中含量水平的变化，目前已发现升高的血清浓度原因是ha合成增加，或者ha廓清减少所致。合成增加的疾病有：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节病、系统性硬皮病、牛皮癣、骨关节病、间皮瘤和异化瘤；廓清减少的有：肝硬化、原发性胆汁性肝硬变、酒精性肝硬变、慢性肾功能衰竭、败血症和致命性休克。研究证明，血清中ha含量水平的变化与肝脏疾病的病程和肝细胞损害程度密切相关。因此，有学者将其作为反映肝细胞损害程度的指标［10］。
　　张鲁榕等［11］发现，在急性肝炎→慢性活动性肝炎→肝硬化的发展中，ha血清含量水平逐步升高，并且明显优于其它所有肝硬化诊断指标(如：a/g，akp，alt等)。他们认为，血清ha是目前反映肝病变程度及纤维化程度最灵敏、可*的生化指标。此外，ha还可作为预测风湿性二尖瓣患者换瓣术后疗效的指标以及对风湿性关节炎作病理的监控等［12］。目前，临床上检测ha血清含量水平较为敏感且常用的仍是放射免疫测定法(ria)和酶联免疫吸附法(elisa)［13］。
2.2　单纯ha制剂的临床应用
　　单纯ha制剂在临床应用中有三种剂型：液体喷雾、胶体涂布及薄膜覆盖。可广泛用于眼科、耳科、骨科及普外科等，并已取得令人满意的结果。
2.2.1　ha凝胶藉其高度粘弹性可用于多种眼科显微手术［14，15］。近20年大量的临床应用已表明，ha粘弹物在眼科显微手术中的作用不仅仅是单纯的提供手术空间，而且还具有粘弹性物衬垫功能、组织分离、软组织恢复器、粘性堵塞、粘性出血、粘弹性缓冲以及粘弹性固定等功能。随着科学的发展，现又提出在应用ha时，应增加含大量负电荷的物质以期更有效地保护角膜内皮细胞。同时，对不同的眼科显微手术希望有相应配套的ha粘弹性物。此外，ha还可用于泪道再通和干眼症等方面［16］。
2.2.2　鼓膜穿孔是临床中常见的疾病，由急、慢性中耳炎，外伤等引起。虽然大多数鼓膜穿孔可自行愈合，但有些则无法自行愈合，必须通过手术修补才能恢复。手术修复鼓膜常会引起术后原有鼓膜结构改变，影响听力的恢复程度，这主要与瘢痕组织形成及使用的移植材料有关。为了改善修复鼓膜的质量，使听觉功能最大程度的恢复，需要建立一种新的更好的治疗手段。近年来，国内外探索医用透明质酸钠在耳鼓膜修补中的应用，取得了可喜的成果。总结大量的临床应用结果，表明透明质酸钠治疗鼓膜穿孔是可行的，无任何副作用，是治疗干性鼓膜小穿孔的良好手段［17，18］。
2.2.3　ha凝胶用于骨关节腔内注射治疗骨关节病是近年来在骨关节病治疗中的一大创举［19］。它的主要作用在于保护关节软骨、润滑关节腔、改善关节液和抑制疼痛，而且外源性高分子量的ha注射在关节腔内，改善了关节腔的生物环境，促进患者自身体内合成高分子量ha。因此，一个疗程结束后，尽管外源性ha在数天后已进入代谢，但都可维持1年半～2年。但注射低分子量ha时，则维持半年。现在临床应用于各种骨关节病、风湿性关节炎以及股骨头缺血坏死，均获得较好的效果。它完全代替了以前关节腔内注射激素，克服了使用激素后的多种副作用，且生物相容性好，作用维持时间长。已成为临床上治疗各种骨关节病的首选之物［20］。
2.2.4　外科手术后组织粘连迄今为止尚无有效的预防和治疗方法。因此，如何预防外科术后组织粘连和寻求治疗组织粘连仍是当今外科研究的重要课题之一。ha作为外科手术后防止组织粘连，使粘连的发生率大大降低，其应用效果在国内外的大量临床实践中均得到证明［21］。ha防止术后组织粘连的机理是：①ha凝胶具有高分子纤维网络结构，涂布于组织表面起到阻隔作用，在腹膜修复期形成一种暂时的屏障。②抑制术后出血和渗出，减少能形成永久粘连骨架的血块数量，避免组织接触面的纤维蛋白沉着。③高浓度、高分子量ha抑制粒性白细胞迁移和吞噬作用，并且抑制血小板的沉积，显示出ha的抗炎特性。④ha与间质细胞、成纤维细胞膜表面的高亲和力的ha受体蛋白相互作用，提高这些细胞的迁移能力并使其迁移定向，从而改善内源性修复过程。⑤ha凝胶覆盖于创伤浆膜表面，维持充足的时间不降解代谢，使早期的创面组织修复规则而有序地生长，直至形成一连续的间皮细胞层覆盖于创伤表面，达到生理性修复［22］。
2.2.5　生物涂层有许多方面，亦可用生物材料作涂层。但迄今用ha作生物涂层并取得满意结果的只有美国一家专业ha生物涂层公司。其基本原理是：ha是人体组织与组织，细胞与细胞之间的基质成份，人体许多细胞表面有ha受体，将ha涂布于所有的体内植入物表面，再植入体内后，细胞均会有序地生长在植入物表面，且相容性很好。这也是生物涂层的又一个创新［23］。
2.2.6　ha作为药物载体同时又具有缓释作用［24］。将ha与各种药物结合作为目前ha临床应用的重点。有些已在临床验证中获得满意结果，已有个别投放市场。ha所复合的药物甚多，不在一一列举。
3　ha开发研究的新动向
　　单纯的ha制剂可广泛用于临床各科室，除眼科、耳科、骨科及普外科，还可用于妇产科、泌尿外科和心脏外科等。其主题仍是预防术后组织粘连。因此，手术在不希望发生粘连时均可使用ha。ha结合药物发挥靶向及缓释是一大开拓，有着广阔的临床应用前景。此外，目前正在并已开发研究的是ha结合蛋白类(habinding proteins, habps)［25］。
　　迄今已知的ha结合蛋白有近20种［26］，可分为二大类，一类是ha连接蛋白［如：聚集素(aggrecan)、多能素(versican)及ha连接素(hyalunocectin)等］；另一类是细胞表面的ha受体蛋白(目前已知ha受体蛋白存在于上皮细胞、巨噬细胞及其它吞噬细胞、软骨细胞、肝内皮细胞以及神经元细胞等)。这二大类ha结合蛋白的共同特点是其蛋白分子中都含有ha结合的区域，该区域的分子结构有一定的同系性，但又有各自独特的生化特征及功能。研究这些蛋白不仅能揭示ha在体内作用的位点、方式及调控，而且对拓展ha的临床应用有着重要的意义。

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