主题：【转帖】各国GMP附录的对比分析

医药产品的类型多种多样，工艺特点各不相同，很难制订一份能够适合所有医药产品的GMP规范。因此，针对不同类型的医药产品制订单独的规范或补充指南是非常必要的。

一般来说，GMP规范是参照固体口服制剂的生产制订的。除了固体口服制剂之外的其他类型医药产品应根据各自的工艺特点起草单独的规范或指南。欧盟EMEA、美国FDA和WHO都在GMP主体章节的基础上，根据不同类型医药产品的产品特点和生产工艺特点制订了专门的GMP指导规范。但是两者的做法不尽相同。

欧盟GMP的框架结构的特点是在主体GMP章节的基础上，通过附件的形式制订各种类型医药产品的GMP指导，在目前已发布的19个附件中有11个附件是不同类型医药产品的GMP指导，包括：

●  附件1：无菌制剂
●  附件2：生物药品
●  附件3：放射性药物
●  附件4：非免疫学兽药
●  附件5：免疫学兽药
●  附件6：医用气体
●  附件7：植物药
●  附件9：液剂、乳剂及膏剂
●  附件10：压力气雾剂和吸入剂
●  附件14：血液和血液制品
●  附件18：原料药

以附件形式起草各种类型医药产品的GMP规范可以使这些文件具有与GMP主体章节同等的地位，共同构成一个法规体系。但除了不同类型医药产品的GMP指导，欧盟的GMP体系中把GMP的操作规范也以附件的形式发布，而且穿插在不同类型医药产品GMP指导之间，使GMP整体框架结构显得比较凌乱。目前在19个附件中有8个附件属于GMP的操作规范，包括：

●  附件8：起始物料和包装材料的取样
●  附件11：计算机系统
●  附件12：药品生产中离子射线的应用
●  附件13：研究性药品
●  附件15：确认与验证
●  附件16：QP的审核和批放行
●  附件17：参数放行
●  附件19：参照样品和留样

在美国，GMP的原则性条款都包含在联邦***典中的CFR210和211部分中，这些条款一般很难变更和增补。因此，FDA以行业指南的形式起草和修订不同类型医药产品的GMP规范和具体GMP操作的行业规范，这些不断增补和修订的文件统称为CGMP指导文件。每份CGMP指导文件都是独立的，包括按照不同医药产品类型起草的CGMP指导和具体的GMP操作的CGMP指导。

虽然FDA不是立法部门，CGMP指导文件在执行中似乎不具备欧盟GMP附件那样的强制性，但由于只有FDA的检查员有资格决定被检查企业在GMP的依从性上所采取的各种操作是不是符合“现行的”（Current）的标准。因此，企业必须随时根据FDA最新发布的CGMP指导和其他相关指导文件考察自己是否依从了这些最新规范，否则就有可能被认为不符合CGMP的最新要求而受到惩处。

美国FDA也针对不同的医药产品类型起草了CGMP指导规范，但与欧盟GMP附件的方式不同的是，美国的这些规范中有一部分在联邦***典中，例如：

●  生物制品：联邦***典21 CFR 600
●  血液及血液成分：联邦***典21 CFR 606

另有一些医药产品类型的CGMP是以行业指南的方式发布的，例如：

●  行业指南：通过灭菌工艺生产的无菌制剂的CGMP
●  行业指南：造影剂生产的CGMP
●  行业指南：医用气体的CGMP
●  行业指南：复合类型产品（Combination products）的CGMP

更多的CGMP指导文件是针对特定GMP操作的指导规范，例如：

●  行业指南：混粉及终剂型加工剂型分层取样与评估
●  行业指南：计算机系统验证
●  行业指南：工艺验证通用原则
●  行业指南：清洁验证
●  行业指南：色谱方法验证
●  行业指南：对制剂和原料药批准上市前工艺验证方案的要求
●  行业指南：工艺过程分析技术
●  ……

还有很多行业指南是与新药研发和药品注册相关的指导文件，这些文件中也包含了如何进行实验方法验证、工艺验证等与GMP相关的内容，这些文件都是GMP检查中需要依从的标准。除此之外，还有一些指导文件属于供GMP检查员参考的检查指南，例如：

●  制剂生产商现场检查指南
●  原料药现场检查指南
●  药品质量控制实验室检查指南
●  药品质量控制微生物实验室检查指南
●  清洁验证检查指南
●  高纯水系统现场检查指南
●  ……

从文件的制订程序上看，美国的CGMP指导文件与欧盟GMP指导文件也是不同的。

在欧洲，有一个主要由欧洲国家的药品GMP现场检查机构组成的国际组织——PIC/S，这个组织目前有包括澳大利亚、加拿大、新加坡、马来西亚等非欧洲国家在内的27个成员国，通过每年两次的GMP研讨会和检查机构之间的各种交流活动，PIC/S把各种专题研讨的成果总结成GMP指导文件，推荐给其成员国采纳，欧盟GMP的附件通常来自于PIC/S推荐的GMP指导文件，WHO组织所发布的GMP指导文件也主要参考了PIC/S推荐的GMP指导文件。因此，我们经常可以看到欧盟与WHO的GMP指导文件非常相似。

美国是GMP的发源地，至今仍保留了在GMP规范起草上的创新意识，由于美国不是PIC/S的成员国，FDA起草的CGMP指导文件通常不会参考PIC/S的GMP指导文件，而是起源于现场检查实践中发现和总结出来的新的观念和方法。FDA提倡检查员在现场检查中善于发现企业所采取的新方法和先进技术，如果这些新的方法和技术被证明优于现行的GMP标准，就应当对其进行总结并把其变为现行的（Current）GMP标准。

由于欧盟和美国在包括GMP体系在内的管理法规的差别，在双方进行的互认谈判中至今无法达成一致，而且接近破裂。最近，美国FDA为了在GMP法规方面与欧洲取得一致，不得不放下架子，于今年9月16日正式申请加入PIC/S组织，但PIC/S组织接纳成员国的标准之一就是在GMP法规和指导文件上的一致性，因此FDA和欧盟之间如何达成指导文件的统一可能是今后几年中双方需要努力的一个方向。

在第三章里，我们已经分析比较了中国的GMP主体章节与WHO、欧盟、FDA及日本GMP的差别，看到在指导文件的详细程度上存在着巨大的差别，中国GMP的条款过于简单和概括，缺少对企业在如何依从GMP原则方面的具体指导和要求。同样在中国98版GMP的附录中也存在着过于简单化的情况。

我国98版GMP附录分别针对六种类型的产品提出指导，包括有：

l  无菌药品
l  非无菌药品
l  原料药
l  生物制品
l  放射性药品
l  中药制剂

以上类型中的非无菌制剂被定义为“法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂”。很明显，这种划分没有特殊的意义，因为GMP的主体文件就是按照非无菌制剂起草的，国际上任何体系的GMP都没有将非无菌制剂作为一种单独的类型起草单独的规范。因此，严格说中国GMP附录的六种类型中只有五种类型是有效的。

与欧盟和FDA相比，我国目前还没有对任何特定的GMP操作制订详细的指导文件。很多具体的操作，例如设备确认和验证、工艺验证、分析方法验证、无菌工艺验证等，药品生产企业都缺少详细的操作规范，这是我国制药企业的GMP管理水平落后于发达国家的主要原因之一。

各种医药产品都具有生产工艺的特殊性，因而在生产过程的质量控制方面各有特点。例如无菌制剂生产的GMP特别强调生产环境的洁净度要求；植物药生产的GMP需要特别关注原药材的鉴别和质量标准；原料药生产的GMP则需要更多地考虑如何通过稳定的工艺过程保证产品的纯度。应根据每一种类型医药产品自身的特点制订GMP规范，不能单凭想象简单地从GMP主体文件中移植一些概念和规定。