主题：【分享】认识H1N1流感病毒，认识达菲！！

印度将采购足够900万人使用的达菲，而它目前储存的这种药只够治疗100万人之用，存储量比不少国家都少。非洲目前尚未报告证实感染A/H1N1流感病毒的病例，据肯尼亚卫生部的穆索卡(Phillip Muthoka)说，世界卫生组织(WHO)非洲办事处存有可供100万人使用的抗病毒药，可以提供给有需要的非洲国家。他自己手中目前只有够400人使用的达菲。
由于非洲缺医少药，医疗体系不健全，又正受到其他疾病的困扰，如果A/H1N1病毒演化成的一种高致命性病毒开始在非洲大陆蔓延，非洲国家的应对能力将会尤其薄弱。

美国储存的抗病毒药足够5,000万人使用，约为美国人口的16%。自2001年911恐怖袭击事件以及非典(SARS)和禽流感疫情先后发生以来，美国已斥资约70亿美元来强化自身的公共卫生设施。这些事件和疫情促使美国政府开始关注普通社区应对此类事件的能力。正因为有了这些努力，美国对突发公共卫生事件的监督和检测能力得到加强，地方上的公共卫生机构也得到了更好的训练。
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化学及技术数据
                奥司他韦是达菲®的非专利名称，是由罗氏有限公司与Gilead科学公司联合开发的新药。
                 
                该药的乙酯前体经胃肠吸收后通过酯解作用迅速转化为活性成分 （奥司他韦羧酸盐）。 
             
                罗氏（及Gilead科学公司）实验室将奥司他韦编号为Ro 64-0796（GS4104），将奥司他韦羧酸盐编号为Ro
            64-0802(GS4071)。   
             
                奥司他韦化学名称为：乙基-（3R, 4R,
            5S）-4-乙酰氨基-3-（1-乙基丙氨基）-1-环已烯-1-羧酸磷酸盐（1:1）。
             
                分子式为：C16H28O4N2(自由基部分)
             
                作为自由基的奥司他韦的分子量是312.4（其磷酸盐分子量为410.4）
             
                奥司他韦及奥司他韦羧酸盐分子结构如图4.6所示。

高技术的生产达菲(Tamiflu)，低技术的生产口罩，都很有前途。
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自从1983年用X射线晶体衍射照相术明确了神经氨酸苷酶活性位点的特点后，人们就通过计算机模拟的方法研制分子结构合理的抑制剂。
    其中之一就是奥司他韦羧酸盐，其抗流感病毒神经氨酸苷酶活性较高，但生物利用度较低。于是又研制出其乙酰衍生物作为可以很方便进行口服使用的药物成分-即奥司他韦（达菲®）。
    奥司他韦是一种白色结晶体，以硬胶囊的形式用于临床口服，每粒胶囊含有奥司他韦磷酸盐98.5mg，相当于75mg的奥司他韦.
体外研究
      奥司他韦羧酸盐是一种强效特异性流感病毒神经氨酸苷酶抑制剂。体外研究表明它可以作用于所有与临床有关的A型及B型流感病毒，抑制其复制反应。
      神经氨酸苷酶活性测定试验表明 奥司他韦羧酸盐具有较高药效。它可以在很低的纳摩尔浓度范围内产生抑制效应。
             
      奥司他韦羧酸盐呈高度特异性，对其他病毒，细菌或人类的神经氨酸苷酶没有或几乎没有抑制作用。就其本身而言，即使浓度高达1纳摩尔浓度（即1毫摩尔/升）也不会对培养中的细胞产生毒性作用。

      神经氨酸苷酶活性位点的分子结构高度保守，并为病毒复制所必需，因此任何改变活性位点结构的畸变都会削减速病毒的活性。 
    通过传代细胞培养几乎培养不出对羧酸盐敏感性降低的病毒，即使培养出来，那些毒株也显示出在小鼠中的传染性已大为降低了。
    用雪貂进行的进一步研究表明那些对 奥司他韦羧酸盐敏感性降低的流感病毒的传染性也有所降低。
  对奥司他韦羧酸盐耐药的A型流感病毒，在动物实验或临床试验中很难有多增殖（<1.5%发生率：美国填充插入法）。


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而应对流感蔓延的另一个重要武器──流感疫苗，则仍在使用上世纪五十年代的生产技术，从而影响了其战斗力的发挥。现在针对一种新病毒开发疫苗要用上好几个月，而将疫苗生产出来并大量投入使用，则还要花费比这长得多的时间。

与此同时，各国处于高度戒备的政府和公共卫生官员都希望，从以往疫情中吸取的教训有助于减轻新病毒的影响。新加坡为阻止可能来自境外游客的传染采取了更加严格的步骤，周四新加坡政府宣布最近去过墨西哥的人在进入新加坡时将被隔离7天，并接受对猪流感症状的电话监测。
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尽管也有人试图体外筛选对奥司他韦羧酸盐耐药的B型流感病毒，但迄今尚无观察的报道。总的说来，目前的资料表明耐药性不太可能限制奥司他韦的临床应用。
动物实验研究
      在许多动物模型中， 奥司他韦均显示出对A型及B型流感病毒的高效抑制效应，如： 小鼠感染流感病毒后会发展至肺炎直至死亡。但给以奥司他韦0.1mg/kg体重/天
      口服，连续5天的小鼠,如同样感染各种A型和B型流感病毒的安慰剂组小鼠比较，其存活率会获得提高。雪貂在感染流感病毒后，所表现的症状与人类相似（即；发热，嗜睡，鼻部症状）。接种A型或B型流感病毒2小时后，给以奥司他韦5mg或25mg/kg体重口服，每日二次，连续三天，会减轻发热症状，减少峰病毒滴度。还防止了嗜睡和鼻部症状的发生，同时将上呼吸道炎症细胞的数目减少了10倍。在这种动物模型中，奥司他韦也显示了对实验性流感的预防作用。如果在感染A型流感病毒前2小时给以奥司他韦，连续6天，就会阻断病毒的复制。   
分布：
    给予大鼠及雪貂口服用放射性元素标记的奥司他韦后进行全身放射自显影记录，发现奥司他韦羧酸盐可分布至所有的组织。奥司他韦羧酸盐可分布于病毒复制的所有关键部位，其对鼻粘膜，中耳及肺脏均有良好的渗透作用。

日本在东京附近的成田机场布置了军医和护士，使用热成像摄像机扫描来自墨西哥、加拿大和美国航班上的乘客。如果发生猪流感病例，政府计划在日本各地开设几百家“发热门诊”。

为了提高人们对猪流感危险性的认识，法国政府已在主要机场刊出了广告，警告前往墨西哥的旅客躲开人多的地方，并要经常洗手。法国还敦促欧盟暂时取消飞往墨西哥的航班，但欧盟周四排除了这种可能性。

在南部非洲，来自南部非洲发展共同体(Southern African Development Community)的各国卫生部长将他们国家的监控系统上升到“高度戒备”状态，并同意针对出现猪流感疫情的国家发出旅行警告。南部非洲发展共同体是一个地区性管理机构，主要处理贸易、政治和其它问题。
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图给予雪貂以C标记的奥司他韦 5mg/kg体重后，进行全身放射自显影记录，（a）图示整体（b）图为放大的气管，中耳及肺脏。
             
  *奥司他韦羧酸盐微量分布于脑内，提示其发生中枢神经系统副作用的可能性很小。
             
  *在所有测试动物中，口服奥司他韦后，其活性代谢产物的半衰期为4～7小时。
             
  *肺内奥司他韦羧酸盐浓度非常高，雪貂肺内奥司他韦羧酸盐浓度是血液浓度的5倍，而大鼠中这一比例可高达30。
  *支气管肺灌洗液（BALF）与血浆中的奥司他韦羧酸盐峰浓度差不多，而BALF中的清除半衰期却比血浆中的长4倍。这就提示奥司他韦羧酸盐在肺内的抗病毒效应维持的时间可能要长于由血浆浓度水平所估计的时间。
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毒理学研究
  在奥司他韦的动物实验中尚未观察到药物相关性毒性反应。用大鼠及狨猴进行的奥司他韦多次给药实验证明，除了当使用剂量远远大于临床使用剂量（800mg/kg体重，连用14天）时，才出现胃肠激惹症状，奥司他韦的安全浓度范围较宽，耐受性良好。

  奥司他韦既没有对大鼠或兔的致畸作用，也不能对雌性或雄性的生育能力产生影响。

昨天新闻上说流感已经慢慢被控制住了,不知是真是假.
广东这边基本上没见带口罩的.

生产疫苗的定点企业：
中牧股份:公司是首家获国家农业部批准禽流感疫苗生产企业,生产能力超过130亿羽(份),产品毛利率60%左右,属高盈利产品。目前经农业部正式批准9家禽流感疫苗定点生产企业中,南京梅里亚(占50%)和乾元浩生物(占52.92%)均为公司控股子公司。南京梅里亚是全球第一大动物疫苗生产商,乾元浩生物产品还出口到东南亚等疫情严重地区。公司主要产品包括禽用疫苗、兽用疫苗、特种疫苗三部分,是国内产品品种最全,产能规模最大,质量稳定优良,市场占有率第一的骨干企业。动物疫苗年生产量已超过200亿头羽份,占全国三分之一以上市场份额。公司投资3800万元在江西建设符合GMP要求的猪用、宠物疫苗生产基地;投资4250万元在兰州生物药厂新建符合GMP标准的生产车间,新车间拥有两条生产线,用于生产特种疫苗和合成肽疫苗,设计生产分装能力为每年20亿毫升。

金宇集团:公司旗下内蒙古生物药品厂是自治区唯一一家生产畜禽疫苗制品企业,也是农业部指定牲畜特种疫苗生产企业,禽流感疫苗的综合研究和生产能力居国内领先水平。在全国率先获得了双价疫苗生产文号,将“O型—亚洲1型口蹄疫双价强毒灭活疫苗”作为高端产品,率先打入市场,使公司主导产品的市场占有率进一步提高。

华兰生物:人用禽流感疫苗:公司与中国军事医学科学院共同承担人用禽流感疫苗已完成临床前的研究,检定及审评通过后,公司大流行流感裂解疫苗将进入临床阶段。

天坛生物:公司控股股东北京生物制品研究所和中国军事医学科学院将联合承担中国内地第二个人用禽流感疫苗项目的研发,而最后疫苗的生产则可能由公司完成,有望成为该项研究成果的转化者。

浙江医药:公司抗禽流感新药工艺获得突破,该新药可以高效抑制禽流感病毒株的神经氨酸酶,也可用于治疗一种广泛流行的源于禽流感病毒株再分布而形成的A型流感毒株所致的流感,属于国际公认的抗禽流感新药。

升华拜克:经国家农业部正式批准的9家禽流感疫苗定点生产企业中,青岛易邦生物工程公司(占38%)为公司子公司。

上海医药:在瑞士罗氏制药宣布开放旗下的抗流感药品禽流感治疗药物“达菲”的生产权以后,公司控股股东上药集团于2005年12月中旬成为国内首个被授权生产的医药生产企业,将有权生产“中国版”的“达菲”仿制药,但该“达菲”的销售渠道仅仅局限于政府采购,目前,整个上药集团的达菲的所有销售环节由公司做总代理。

部分中文达菲资料（仅供参考）

流行性感冒病毒分为A，B，C三型，其中A型病毒所造成的感染疫情严重，B型次之，C型则罕见而不构成威胁。在目前的流感治疗 药物中，Amantadine及Rimantadine只能用于治疗A型流感，而且具有容易产生抗药性及发生中枢神经毒性的缺点。

Tamiflu 是第一个经FDA核准可以同时用于治疗、预防A型及B型流感的口服药物，而且不具上列病毒药物缺点的新药。作用机转 Tamiflu 是流行性感冒病毒神经胺苺（neuraminidase）之强力选择性抑制剂的前驱药（prodrug），病毒的神安酸莓是帮助新成的病毒颗粒从感染细胞释出及更进一步散播传染病毒的必要物。

这活性代谢物利用抑制剂传染病毒从感染细胞的释出，来降低流行性感冒A 型及B型 病毒的散播。

药物动力学：
吸收--Tamiflu口服后，可迅速被消化道吸收，在30分钟内可测到活性代谢物的血中浓度，且在口服2-3小时到达最高血中浓度。　　　　
分布 --膍s显示，口服Tamiflu之后，具抗病毒浓度的活性代谢物可在肺、支气管与肺泡灌洗、鼻黏膜、中耳和气管中测得。　　
代谢及排除--Tamiflu主要利用位于肝脏的酯酉每（esterase）转变成活性代 物。大于90%的Tamiflu是利用转化换成活性代谢物而被排除，活性代谢物并不会被 更进一步的代谢，且主要是经由尿液排泄。　

临床应用：
1 治疗A 型及B型流行性感冒：　
甲、 适用对象：12岁以上之儿童及及成人，感冒症状出现48小时内 。
乙、用法、用量：口服剂量为一颗75mg胶囊，每天2次，共5天。
丙、疗效：在两次包含1355位病患随机、双盲的第三期临床试验中，病患于出现感冒症状40小时之内，以oseltamivir治疗可缩短流行幸感冒证症状的病程达32小时，其疾病的严重性也减轻38%。再者，oseltamivir可减少因流行性感冒并发症而使用抗生素治疗用量约50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。

2.预防A型及B型流行性感冒：
Oseltamivir以完成包括季节性预防及 家成员感染后之预房两种临床试验。在针对季节性预防效果的试验中，在流感盛行季节针对1559人给予oseltamivir75mg，每日一次，连续 6周，预防流感比例为 82%。在针对家庭成员感染流感后之预防试验，每日一次给予oseltamivir75mg，连续7天，预防流感比例92%，目前FDA已核准oseltamivir用于家庭成员感染后之预防。

学习了。