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主题：【原创】宝刀未老，古木发新枝，米格列奈钙有关物质方法学部分

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东风恶
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发表于：2013/05/03 15:44:25 楼主 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
该帖子已被xue2009设置为精华；
前言：米格列奈钙片（Mitiglinide Calcium Hydrate Tablets）主要由米格列奈钙组成，其化学名：双〔（2s）-2-苄基-3- (顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸〕单钙二水合物。本品可以单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病病人。米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物。

米格列奈钙片的原料药有本公司自己生产，其质控指标之一：有关物质的两个已知杂质，及（2S）-2-苯甲基丁二酸对照品和杂质C。

此色谱柱（序列号：W10212097）在上篇文章中已经宣布退役，后来因色谱柱紧缺，摸索条件后启用了。

以前的色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸盐溶液(用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节0.05mol/L磷酸氢二钠溶液pH值至7.0)-甲醇(40:60)为流动相；检测波长为290nm；柱温30℃。理论板数按雷贝拉唑钠峰计算不低于1000，雷贝拉唑钠峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

现在的色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）(45:55)为流动相；检测波长210 nm。理论板数按米格列奈钙峰计算应不低于2000。

试验步骤： 取本品，加甲醇制成每1ml中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液；另精密量取含量测定项下的对照品溶液适量，用甲醇稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。取有关物质（2S）-2-苯甲基丁二酸对照品和杂质C对照品适量，用供试品溶液溶解并稀释制成每1ml中含米格列奈钙为1mg和有关物质对照品为5μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～20%；取系统适用性试验溶液20μl，注人液相色谱仪，理论板数按米格列奈峰计箅不低于3000，米格列奈峰与有关物质对照品峰的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

其主要色谱图加下：

系统适用性试验色谱图






供试液样品色谱图：



3.2.S.4.3.2.5检测限与定量限(色谱图见附件63～70)

精密称取对照品10.49mg置10ml量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试储备液，取供试储备液用甲醇逐级稀释，分别取20µl注入高效液相色谱仪，经测定，米格列奈钙主峰保留时间约为12.5分钟，在±1分钟的时间范围计算基线噪音约为361μV，当S/N≒3时,检测浓度为0.5245μg/ml,检测限为10.49ng,当S/N≒10时,定量限浓度为2.0980μg/ml,定量限为41.96ng,试验结果见下表。

检测限的确定



序号

峰高（μV）Δε

检测限（μV）

1

361

1083



检测限验证浓度



名称

浓度(µg/ml)

进样量（ng）

峰高（µV）

平均峰高（µV）

S/N

供试液1

10.4900

209.8

19799

19799

54.8

供试液-2

0.5245

10.49

1396

1382

3.8

供试液-2-1

0.5245

10.49

1463

供试液-2-2

0.5245

10.49

1287

供试液-3

2.0980

41.96

3944

3939

10.9

供试液-3-1

2.0980

41.96

3882

供试液-3-2

2.0980

41.96

3990



3.2.S.4.3.2.6进样精密度试验(色谱图见附件71～76) 

精密称取本品10.41mg，置10ml量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图，结果见下表。

1%自身对照溶液精密度试验结果

项目

1

2

3

4

5

6

平均值

RSD

峰面积

497236

497861

511754

511185

497288

499997

502553

1.4%

保留时间

12.862

12.830

12.826

12.821

12.818

12.821

12.830

0.13%



进样精密度试验结果表明，1%自身对照溶液进样峰面积和保留时间精密度RSD均小于2.0%，能满足本品有关物质检查要求。

3.2.S.4.3.2.7 溶液稳定性试验(色谱图见附件77～81)

精密称取本品10.41mg，置10ml量瓶中，加甲醇适量溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液在室温放置8小时，分别在0、2、4、6、8小时，精密量取上述溶液各20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表。

溶液稳定性试验结果

时间（h）

0

2

4

6

8

平均值

RSD

主峰面积

38639318

38254191

38700652

38376283

38467089

38487507

0.47%

归一化含量（%）

99.908

99.883

99.884

99.891

99.892

99.892

0.01%

杂质个数

4

5

4

4

4

-

-



溶液稳定性试验结果表明，本品在流动相溶液中室温放置8小时稳定性较好，主峰面积的RSD值为0.47%，归一化含量RSD值为0.01%，均小于2.0%，杂质个数无明显变化，本品的流动相溶液较稳定。

讨论：

一根色谱柱也许在某个色谱条件下，不能使用了，但是在另外色谱条件下，能使用，这种情况下，其柱填料流失不严重，如键合硅胶相损坏程度较轻。以前的流动相为：0.05mol/L磷酸盐溶液(用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节0.05mol/L磷酸氢二钠溶液pH值至7.0)-甲醇(40:60)，现在为：乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）(45:55)。因为时间较紧，故没有用其他新色谱柱进行对比。能满足拟订标准就放行了。
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xiaoxu
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2013/5/3 15:53:56 沙发 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
东风原创期待补充 学习ing
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东风恶
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2013/5/3 16:00:58 板凳 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 xiaoxu(xufangdan) 发表:
东风原创期待补充 学习ing


网页字体搞的我不知如何下手了。
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xiaoxu
xufangdan
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2013/5/3 16:21:39 马扎 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
看效果 这个退役的柱子还是可以发挥余热的
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东风恶
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2013/5/3 16:36:41 地毯 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 xiaoxu(xufangdan) 发表:
看效果 这个退役的柱子还是可以发挥余热的


缺点就是杂质C的理论板数较低，分离度还可以。
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御风飘逝
yuanrui82
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2013/5/3 16:39:36 地板 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
理论塔板数定为2000，是不是有点低呢。现在随便一根色谱柱的塔板数也应该在六七千吧，好的估计可以上万的了。
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东风恶
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2013/5/3 16:41:39 6楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 御风飘逝(yuanrui82) 发表:
理论塔板数定为2000，是不是有点低呢。现在随便一根色谱柱的塔板数也应该在六七千吧，好的估计可以上万的了。


我们是参照人家的一个标准，一般情况下都能达到4000以上。
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御风飘逝
yuanrui82
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2013/5/3 16:50:19 7楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 东风恶(luoleqc) 发表:
原文由 御风飘逝(yuanrui82) 发表:
理论塔板数定为2000，是不是有点低呢。现在随便一根色谱柱的塔板数也应该在六七千吧，好的估计可以上万的了。


我们是参照人家的一个标准，一般情况下都能达到4000以上。
那这个标准在制订的时候，是直接照搬人家的2000好一些，还是提到到3000，或者4000好一些呢你觉得？
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samanthalas
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2013/5/3 17:20:08 8楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 东风恶(luoleqc) 发表:
原文由 xiaoxu(xufangdan) 发表:
看效果 这个退役的柱子还是可以发挥余热的


缺点就是杂质C的理论板数较低，分离度还可以。


东风恶版友使用的是月旭公司的"优谱"系列色谱柱, 在月旭公司的四大系列色谱柱里面, 柱效算是最低的.

东风恶版友以后可以试试"极限"系列柱子, 柱效非常高, 性价比也好.
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东风恶
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2013/5/3 17:29:33 9楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 御风飘逝(yuanrui82) 发表:
原文由 东风恶(luoleqc) 发表:
原文由 御风飘逝(yuanrui82) 发表:
理论塔板数定为2000，是不是有点低呢。现在随便一根色谱柱的塔板数也应该在六七千吧，好的估计可以上万的了。


我们是参照人家的一个标准，一般情况下都能达到4000以上。
那这个标准在制订的时候，是直接照搬人家的2000好一些，还是提到到3000，或者4000好一些呢你觉得？


在最终定稿时，统计以前的数据在进行修订。当然理论板数高些较好。
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zhw19811005
zhw19811005
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2013/5/3 23:02:50 10楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
从分离的效果来看，还不错
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手机版： 宝刀未老，古木发新枝，米格列奈钙有关物质方法学部分
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