主题：【分享】药物分析笔记第十六章

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发表于：2012/01/05 22:46:52 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

第十六章甾体激素类药物的分析

掌握醋酸地塞米松及其制剂、丙酸睾酮、黄体酮、炔雌醇及其制剂的鉴别、杂质检查和含量测定方法。

基本结构与分类

天然和人工合成品的甾体激素，均具有环戊烷骈多氢菲母核。分为肾上腺皮质激素、雄性激素及蛋白同化激素、孕激素、雌激素等。

1.肾上腺皮质激素

结构特点：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮； C17，有α-醇酮基，并多数为α-羟基；C10、C13，有角甲基；C11，有羟基或酮基；其它，有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。

2.雄性激素及蛋白同化激素

如甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。

结构特点：雄性激素母核具有19个C原子；蛋白同化激素母核具有18个C原子(C10上无角甲基)；A环，具有Δ4-3-酮；C17，无侧链，多数是一个β-羟基，有些是它形成的酯，有些具有α-甲基。

3.孕激素

中国药典有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。

结构特点：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮； C17，有甲酮基，其它，有些具有Δ6，6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。

4.雌激素

收载有：雌二醇、炔雌醚原料，苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。

结构特点：具有18个C原子； A环，为苯环；C3有酚羟基，有些形成酯或醚；C10，无角甲基；C17，有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，有些具有乙炔基。

第一节醋酸地塞米松及其制剂的分析

一、鉴别

1.与碱性酒石酸铜试液反应 C17-α-醇酮基具有还原性，生成橙红色氧化亚铜沉淀

2.与硫酸反应在碱性条件下水解生成醋酸，与硫酸存在下与乙醇发生酯化反应，具乙酸乙酯香气。

3.有机氟化物反应氧瓶燃烧法破坏后，在醋酸－醋酸钠缓冲液中，与茜素氟蓝和硝酸亚铈形成蓝紫色配合物。

4.红外光谱法

二、特殊杂质检查

1.其他甾体 TLC高低浓度对比法，用碱性四氮唑蓝试液作显色剂。

2.硒按药典附录硒检查法，测定吸收度，限度0.005%。

三、含量测定

1.原料药含量测定 HPLC，内标法以峰面积计算含量

2.片剂紫外分光光度法，吸收系数法计算含量

3.注射液四氮唑比色法

原理皮质激素C17-α-醇酮基具有还原性，在强碱性溶液中能将四氮唑盐定量地还原为有色甲簪。三苯基氯化四氮唑(缩写为TTC)，其还原产物为不溶于水的深红色三苯甲簪，λmax在485nm。

测定方法精密量取对照品溶液及供试品溶液各1ml，分别置干燥具塞试管中，各精密加无水乙醇9ml与氯化三苯四氮唑试液1ml，摇匀，再精密加氢氧化四甲基铵试液1ml，摇匀，在25℃暗处放置40~50min，照分光光度法，在485nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。

讨论本法广泛用于皮质激素的测定，但测定时受结构、溶剂、显色温度和时间、水分、碱的浓度、空气中氧等，对反应速度、呈色强度和稳定性都有影响。

(1)溶剂和水分的影响：5%以下不影响，超过大时，呈色速度减慢，采用无醛溶剂。

(2)碱的种类和加入顺序的影响：氢氧化四甲基铵较好，常用。但有研究表明，皮质激素和氢氧化四甲基铵长时间(24h)接触后，皮质激素有部分分解，因此，先加四氮唑盐溶液再加碱液好。

(3)空气中氧及光线的影响：反应及其产物对光敏感，因此必须用避光容器并置于暗处显色，同时达到最大显色时间后，立即测定吸收度。

(4)温度与时间影响：显色速度随温度增高而加快。一般以室温或30℃恒温条件下显色，易得重线性较好的结果。中国药典多数在25℃暗处反应40~45min。

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2012/1/5 22:47:08 沙发管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

第二节丙酸睾酮的分析

一、鉴别

1.制备衍生物测定熔点水解成睾酮测定熔点，150～156℃。

2.红外光谱法

二、其他甾体检查

HPLC，不加校正因子的主成分自身对照法。

显示的杂质峰数不得超过4个；各杂质峰面积及其总和不得大于对照溶液主峰面积的1/2和3/4。

三、含量测定

HPLC，内标法

对照品

供试品

第三节黄体酮的分析

一、鉴别

1.亚硝基铁氰化钠反应黄体酮灵敏、专属的鉴别方法，显蓝紫色。其他甾体激素呈现淡橙色或不显色。

2.与异烟肼反应 C3及其他位置酮基在酸性条件下能与异烟肼等羰基试剂缩合形成黄色异烟腙

3.红外光谱法

二、其他甾体检查 HPLC，不加校正因子的主成分自身对照法。显示的杂质峰数不得超过1个；各杂质峰面积1不得大于对照溶液主峰面积的3/4。

三、含量测定 HPLC，内标法

第四节炔雌醇及其制剂的分析

一、鉴别

1.硫酸荧光反应加硫酸呈橙红色，显黄绿色荧光。加水生成玫瑰红色沉淀。

2.与硝酸银反应生成白色炔化银沉淀

3.红外光谱法

二、其他甾体检查：HPLC，不加校正因子的主成分自身对照法。显示的杂质峰数不得超过4个；各杂质峰面积及其总和不得大于对照溶液主峰面积的1/2和3/4。

三、含量测定

1.原料药 HPLC，内标法

2.片剂 KOBER反应比色法

指雌激素与硫酸-乙醇反应呈红色，并在530nm附近有最大吸收。由于辅料对测定有干扰，先用水提取。

炔雌醇片的含量测定方法如下：

1.对照品溶液制备：精密称取炔雌醇对照品25mg，置100ml量瓶中，加无水乙醇振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，用无水乙醇稀释至50ml，摇匀，即得(10μg/ml)。

2.供试品溶液的制备：取本品10片或20片，置具塞试管中，加水10ml，振摇使崩散、置水浴上加热至半透明，放冷，精密加氯仿10ml，密塞，振摇20min，静置分层后，吸取上层水溶液，加无水硫酸钠0.5g，振摇脱水后，经干燥滤纸滤过，弃取初滤液，精密量取续滤液2ml，置水浴中蒸干后，低温干燥，放冷，精密加无水乙醇使溶解成每1ml中约含10μg的溶液，即得。

3.测定法：精密量取对照品溶液及供试品溶液各1ml，分别置试管中，在冰浴中冷却，各精密滴加硫酸-乙醇(4：1)4ml，摇匀显色后，在530nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。

小结：

1.分类和结构特征与分析的关系：

(1)分类：肾上腺皮质激素,雄性激素及蛋白同化激素,性激素,孕激素,雌激素

(2)结构特征与分析的关系

(a)△4-3-酮基：可与羰基试剂发生缩合反应，可供鉴别及含量测定；

(b)17-α-醇酮基：具还原性，可与费林试剂反应生成红色氧化亚铜，也可与硫酸苯肼作用呈色，可供鉴别及含量测定；

2.特殊杂质检查方法：TLC法或HPLC检查。

色谱填充柱十八烷基硅烷键和硅胶。

流动相各种不同比例的甲醇-水混合溶剂。

判定法将供试品用甲醇溶解配制成高(1)、低(2)二种浓度的溶液，按各药品项下规定的杂质峰的数目和面积的要求进行判定。

溶液(1)显示的杂质峰数不得超过；各杂质峰面积及其总和不得大于溶液(2)主峰面积的……

3.含量测定方法：

HPLC法

四氮唑比色法。

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