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主题：【原创】【线上讲座213期】药品中无机杂质限度的制定及分析方法验证（二）时间：8月30日-9月-8日

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秋月芙蓉

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发表于：2012/08/30 08:37:51 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

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欢迎大家前来与wmj31老师一起就药品中无机杂质的分析方法验证的相关问题进行探讨~！活动时间：2012年8月30日——2012年9月08日

【线上讲座213期】药品中无机杂质限度的制定及分析方法验证（二）

主讲人：wmj31 AAS版主

活动时间：2012年8月30日——2012年9月08日

我们热烈欢迎wmj31老师光临化学药分析版面进行讲座！

引言：

方法学验证是对测定方法的评价,是建立新方法的研究内容和依据(新建方法\已建方法的修订验证\已建方法的复现)

应广大版友的需求，我们邀请wmj31老师将药品中无机杂质的分析方法验证，进行介绍与详述。

药品中无机杂质限度的制定及分析方法验证（一）http://bbs.instrument.com.cn/shtml/20120624/4111481/

提要

一、范围

二、线性

三、准确度

四、精密度

五、检出限

六、定量限

七、耐用性

八、专属性

欢迎大家前来与wmj31老师一起就药品中无机杂质的分析方法验证知识探讨进行交流~！以上为wmj31老师所著,未经wmj31老师和仪器信息网同意任何个人和单位禁止转载!!!

提问时间：2012年8月30日--9月08日
答疑时间: 2012年8月30日--9月08日

特邀佳宾：
化学药分析版面的版主、专家以及从事此行业的同行们
参与人员：仪器论坛全体注册用户

活动细则：

1、请大家就药品中无机杂质的分析方法验证的相关问题进行提问，直接回复本帖子即可，自即日起提问截至日期2012年9月08日
2、凡积极参与且有自己的观点或言论的都有积分奖励（1-50分不等），提问的也有奖励
3、提问格式：
为了规范大家的提问格式，请按下面的规则来提问：
wmj31老师您好！我有以下问题想请教，
请问：……

说明：
本讲座内容仅用于个人学习，请勿用于商业用途，由此引发的法律纠纷本人概不负责。
虽然讲座的内容主要是对知识与经验的讲解、整理和总结，但是也凝聚着笔者大量心血，版权归wmj31老师和仪器信息网所有。
本讲座是根据笔者对资料的理解写的，理解片面、错误之处肯定是有，欢迎大家指正。

推荐答案：wmj31回复于2012/08/30

西药合成的，有些用到催化剂的，如果后续的处理不好，残留是很恐怖的。国外是要求在成品生产过程中用到的金属催化剂或者试剂，都要进行检测，如果连续6批小试产品或3批；连续3批大生产批次的金属残留项目小于浓度限度的30%(这也是为什么做方法验证时最少需要3批样品的原因），则可认为金属残留被充分去除，可以考虑从常规检测到非常规检测，但从常规检测到非常规的检测不意味着把检测该金属的项目删除。

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2012/8/30 8:38:48 沙发管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

在第一部分中讲了药品中无机杂质的限度。http://bbs.instrument.com.cn/shtml/20120624/4111481/ 知道限度以后，我们就可以根据限度来制定分析方法，同时对分析方法进行验证，以下是关于药品中无机杂质的分析方法验证的内容。

第二部分药品中无机杂质的分析方法验证

药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时、则质量标准分析方法也需进行验证。

需验证的分析项目有：鉴别试验，杂质定量或限度检查等

验证内容有：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。视具体方法拟订验证的内容。附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。

一、范围

在做方法验证之前，我们首先得知道样品中元素的限度，根据样品的性质及仪器的灵敏度等因素，然后确定线性范围，这是比较关键的一步。杂质的测定，中国药典建议范围应根据初步实测，拟订为规定限度的正负20%，而ICH Q2b则建议为标准规定的120%~200%，这个是很重要的数据，经常看到一些实验方案，比如空心胶囊测铬，其限度为2ppm，称样0.3g，定容到50ml，其样品限度溶液为12ppb，而该方案中标准溶液浓度最高点才10ppb，因此这样的实验方案是不合理的。

我再举个例子来说明如何确定范围。比如，某样品中钯的残留限度为10ppm，称0.2g定容到100ml，那样品限度溶液为20ppb，此时标准溶液的最高点最少应为20ppb×120%=24ppb，最大可以为20ppb×200%=40ppb。考虑到实际情况，样品中钯残留浓度很少达到20ppb，标准系列可以分别为5,10,15,20,25ppb。标准溶液浓度的最低点根据吸光度及精密度情况来确定。总之，线性范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。

二、线性

线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。标准的点数至少5个点（不包括空白），线性回归方程的相关系数r一般不小于0.9990。也有说火焰中要求r不小于0.9990，石墨炉中r不小于0.9950即可。

三、准确度

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以回收率(％)表示。准确度应在规定的范围内建立。

在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，例如，设计成低中高3个浓度，每个浓度各分别制备3份样品溶液，然后进行测定。样品加标量一般为样品含量的0.5倍~2倍，且加标后的总浓度不应超过方法的测定上限的浓度值。在实际工作中，我们经常碰到样品中某元素的浓度低于方法的测定下限（即标准系列溶液的最低点）的情况，这时候如何加标？可以考虑加标的量为方法测定下限，限度溶液浓度及合适的点。对于回收率的要求，可以参照GBT 27404-2008 实验室质量控制规范中的附录F，如下图

四、精密度

精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用相对标准偏差表示。

在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。

1．重复性

也叫平行性。在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份样品溶液，进行测定，或将相当于100％浓度水平的样品溶液，用至少测定6次的结果进行评价。

2．中间精密度

为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。不同时间，不同分析人员，不同设备这三项中有一项即可，因为很多实验室只有一台设备，所以在实际应用中中间精密度多为不同时间和不同分析人员。测试方法同重复性实验。

3．重现性

重现性也叫再现性。在制定法定标准时应进行重现性试验，而在平时的方法验证不需要做重现性试验。例如，建立药典分析方法时，通过协同检验得出重现性结果。

在实际工作中，我们经常碰到样品中某元素的浓度低于方法的测定下限（即标准溶液的最低点）的情况，这时候如何做精密度实验？可以考虑样品中加入限度溶液浓度的标准溶液来进行精密度的实验。

对于精密度的数据要求可以参照GBT27404-2008 实验室质量控制规范中的附录F，如下图

五、检出限

在日常的工作中，检出限一般有仪器检出限、方法检出限之分。仪器检出限是指分析仪器能检出与噪音相区别的小信号的能力，而方法检出限除了与分析中所用试剂和水的空白有关以外，还与仪器的稳定性及噪声水平有关。而IUPAC对于检出限的定义为，检出限为特定分析方法在给定的置信度内可从样品中检出待测物质的最小浓度或最小量。

要测定检出限，首先要寻找合适的空白，这里的空白一般是全流程空白。而我们一般的做法是拿同一个空白溶液连续测定11~21次，然后算出检出限，而对于水质检测，对于空白值的测定方法是每批做平行双样测定，分别在一段时间内（隔天）重复测定一批，共测定5~6批。从而看出各行业对于检出限的计算方法都是不一样的，因此对于检出限的测定应按照各行业的法规要求来做。对于检出限，要把握两点，1.是寻找合适的空白；2.采用合适的置信度。以下是对于检出限计算的一些规定

1）在《全球环境监测系统水监测操作指南》中规定：给定置信水平为95%时，样品测定值与零浓度样品的测定值有显著性差异即为检出限（D.L）。这里的零浓度样品是不含待测物质的样品。
D.L = 4.6σ
式中：σ — 空白平行测定（批内）标准偏差（重复测定20次以上）。
2) 国际纯粹和应用化学联合会（IUPAC）对分析方法的检出限D.L作如下规定。
对各种光学分析方法，可测量的最小分析信号X _L以下式确定：

X _L= X_b+ K’ S_b
式中：X_b—— 空白多次测得信号的平均值；
S_b ——空白多次测得信息的标准偏差；
K’ —— 根据一定置信水平确定的系数。
与X _L- X_b (即K’S_b)相应的浓度或量即为检出限:
D.L = X _L - X_b / K = k’ S_b / K
式中：k ——方法的灵敏度（即校准曲线的斜率）。
为了评估X_b和 S_b，实验次数必须至少20次。
1975年，IUPAC建议对光谱化学分析法取k’=3。由于低浓度水平的测量误差可能不遵从正态分布，且空白的测定次数有限，因而与k’=3相应的置信水平大约为90%。
此外，尚有将 K’取为4、4.6、5及6的建议。
更多关于检出限的内容可以看咱们信息网的讲座http://bbs.instrument.com.cn/shtml/20080806/1397976/。

六、定量限

在测定误差能满足要求预定要求下，用特定方法能准确低定量测定待测物质的最小浓度或量，称为该方法的定量限，或称为测定下限。

我们通常认为10/3倍检出限为定量限，理想情况下其测定值的相对标准偏差约为10%。

需要指出的是，在整个方法验证的过程中，实验步骤要完全一致。不能出现，做准确度实验时，称样量是0.15g，而做精密度实验时，称样量是0.3g的情况，这是不可取的。对于耐用性和专属性，一般是用在液相和气相上。

七、耐用性

耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于提供常规检查依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。

八、专属性

专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。

在杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。对于杂质测定，也可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质能否得到分离。

因个人水平有限，文中难免有不妥当之处，欢迎拍砖，O(∩_∩)O。

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2012/8/30 9:24:10 Last edit by ljhciq

qq250083771

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2012/8/30 9:41:33 板凳管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

刚才看见全是乱码已经锁定了啊现在好啦

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=牛牛=

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2012/8/30 10:32:34 马扎管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

哪些药品要进行无机杂质测定啊　西药合成的　纯度肯定是很高的　基本无无机杂质　中药吧里面全是泥　熬完了都要沉下　不测也罢　是不是都是些中成药　好奇中..

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xiaowang268

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2012/8/30 11:09:34 地毯管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

无机杂质好像测定的很少啊

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ldgfive

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2012/8/30 11:23:54 地板管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

以前接触过一点这方面的工作，这次一定好好学习一下

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影子

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2012/8/30 13:24:11 6楼管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

wmj31老师您好！我有以下问题想请教，
请问：做线性曲线的时候需要将定量限溶液考虑在内吗？

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2012/8/30 13:25:09 7楼管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

原文由 xiaowang268(xiaowang268) 发表:
无机杂质好像测定的很少啊

不算少吧，比方说钠、磷、钯

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2012/8/30 13:31:14 8楼管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

比如，某样品中钯的残留限度为10ppm，称0.2g定容到100ml，那样品限度溶液为20ppb，此时标准溶液的最高点最少应为20ppb×120%=24ppb，最大可以为20ppb×200%=40ppb。考虑到实际情况，样品中钯残留浓度很少达到20ppb，标准系列可以分别为5,10,15,20,25ppb。

wmj31老师您好！针对上述例子我有以下问题想请教，
请问：5,10,15,20,25ppb是按25%、50%、75%、100%、125%的比例来配制的标准系列，我按20%、40%、80%、100%、120%的比例也是可以的吧？这里有什么规定没有呢？仅仅凭经验凭感觉吗？

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2012/8/30 13:31:46 Last edit by hyheying

xiaowang268

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原文由 影子(hyheying) 发表:
原文由 xiaowang268(xiaowang268) 发表:
无机杂质好像测定的很少啊

不算少吧，比方说钠、磷、钯

钠，磷一般不算杂质吧，我们的研发产品品主要是当矿物质对待啊

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无机杂质好像测定的很少啊

不算少吧，比方说钠、磷、钯

钠，磷一般不算杂质吧，我们的研发产品品主要是当矿物质对待啊

不算杂质？我们的产品中有要求测钠的限度的

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