主题：【讨论】动物实验在新药研发中的作用和滥用

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发表于：2013/02/20 17:10:22 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

动物实验在新药的评价和筛选过程中有着十分重要的作用。古人云“在其位，谋其政”，正因为动物实验在研发中的这个关键作用，当研发产出不理想时，我们应该首先反思是否这些影响研发决定的关键实验是否使用得当。

动物和人虽然有>97%的基因相同，但在很多方面有巨大的差别，尤其在免疫反应和行为方面。最近斯坦福大学的科学家发现人和小鼠在受伤时启用的免疫应激基因几乎没有任何相关性。另一方面，疾病本身和疾病模型也有巨大差别。多数疾病我们尚不知其起因，而疾病模型的起因则非常明确，动物没有您的帮助成不了模型。从动物到人，从疾病模型到疾病本身是两个巨大的跨越，很多研发项目在这个过程中迷失了方向。现在通过动物实验的候选药物有<10%能最后上市，但考虑到不少药物是结伴而行（同一靶点），真正能通过动物模型预测人体治疗效果的首创药物成功率要远低于10%，能和已有药物有足够区分的首创药物更是寥若晨星。

任何实验如果想得到有用的信息，最重要的是问正确的问题，其次是实验设计的严格程度要和所研究问题的复杂程度匹配，而目前新药研发的动物实验在这两方面存在不小的差距。

动物是很好的人类生物，生理模型，但不是好的病理模型。疗效则是更复杂的事情，因为疗效取决于如何定义，即观察终点。所以动物实验最有用的地方是观测药物对生物途径的调控，即药物在生命体内，有血流，营养，各种正负反馈和动态平衡的真实世界条件下对所关心的生物过程的影响，观测指标最好是比较客观的机理和功能的生物标记变化，比如下游蛋白的表达。病理模型有些有一定的预测性，但现在我们问的很多问题对这些可怜的小鼠来说实在太难了。小鼠没有心理疾病和小鼠不说话一样是自然界的本性。神经分裂小鼠模型和口吃小鼠模型一样与人类疾病没有太大关系。人类需要60，70年才能得的阿尔茨海默症如何能让小鼠几十天内得上？虽然很少但小鼠的确可以自然患上癌症，但我尚未看到小鼠自然患上阿尔茨海默症的报道，令人怀疑小鼠是否能被患上这类疾病。

第二个大毛病是既然你问这些动物如此复杂的问题（即疗效），就应该用和这个复杂问题匹配的实验程序。三期临床实验几乎必须是双盲，对照，随机，多中心，多基因背景病人，多种生活习惯和并发症，但在动物实验这些控制因素都不存在。小鼠是实验室繁殖的同一基因背景的近亲，生活习性和能量摄入完全一样，并和普通小鼠都有很大区别，别说病人了。以前认为限制能量摄入能延长小鼠寿命，后来发现是因为这些实验小鼠平时吃的太多了。双盲，对照，随机这些控制机理在动物实验中极少使用，显然增加了动物实验结果的不可靠性，大量的发表动物实验结果无法重复就是证明之一。多中心虽然在研发全球化的今天可能更普遍一点，但一旦两个不同实验室得出不一致结果时多数人的解决办法不是改进动物模型，而是把实验集中到其中一个实验室，“以保证一致性”，掩耳盗铃啊。

所以正确的解决办法是，问模型能回答的问题，问动物能回答的问题，而不是把你所有无法解决的问题都交给动物模型，然后对数据严刑拷打，得出想得到的结论。如果你问复杂的问题，看在老天爷的份上严格你的实验设计，不要挑最敏感的模型，用最容易产生假阳性的实验设计。新药研发的未来依靠整个社会在临床研究的更大投入。在人体确证靶点在疾病中的作用，在动物考察药物是否能调控这个靶点的生物功能，而不是所谓动物模型的治疗效果。在很多情况下，这和水中捞月没有太大区别。

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