ODC基因包括ODC1和ODC2，ODC1定位于2p25.1，普遍存在于生物体内，是主要的功能基因。ODC1基因编码的蛋白产物是多胺生物合成的关键酶，通过介导鸟氨酸生成腐胺促进多胺的合成,是体内多胺生成的经典途径，也是主要途径^[2]，另有文献报道，同时也存在一条替代途径^[50]。生物体内存在着一个以ODC1为中心的多胺生成调节网络^[56]，主要还包括鸟氨酸脱羧酶抗酶（AZ-1）和鸟氨酸脱羧酶抗酶抑制因子（AZIN-1），三者互相作用，参与细胞内多胺含量的动态平衡。ODC1启动子可对多种刺激作出反应，启动转录，如生长因子、激素和促癌因子^[57,58,59],而它的翻译启动则主要取决于细胞内多胺的含量。体内大多数蛋白质通过泛素化被降解，而ODC1的降解通过26S蛋白酶体发生，并不依赖于泛素化,因为ODC1存在一个可被蛋白酶体识别的非结构化结构域^[60]。多胺是生物体生命活动的重要物质，可以调节细胞分裂和增殖、基因表达、氧化应激、免疫反应、组织血管生成、葡萄糖代谢和促进胚胎发育等^[6,^34-35,^37,^39-40,^55,^63]。从Russel等^[66]观察到癌细胞中ODC1活性增加，从而证明多胺与癌症相关，到现在已有超过50年的历史。后来大量的研究均表明，多种肿瘤的发生发展与多胺代谢异常密切相关^[3-6,^14,^15,^36]。骨髓源性抑制细胞（MDSCs）、树突状细胞和单核细胞来源的M2型巨噬细胞在肿瘤免疫微环境中往往含量丰富，这些免疫抑制细胞都依赖于多胺代谢来发挥功能^[53]，另一方面，腐胺也可抑制巨噬细胞在应对幽门螺杆菌或柠檬酸杆菌感染时向M1型的极化^[54]。还有一项研究^[51]证实，ODC1也是转录因子Myc的一个转录活化靶点。二氟甲基鸟氨酸(DFMO)已经获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗非洲锥虫病，因其可拮抗ODC1的生物学功能，故也成为第一个用于阻断多胺代谢途径抗肿瘤的药物^[68]，尤其在神经母细胞瘤的临床治疗中取得了一定成果。此外，尽管观察到癌症患者的血液和尿液中多胺水平较高，但是否可以作为预后标志物尚需要进一步研究论证^[69]。可见，其与癌症的发生发展密切相关,是一个极具价值的潜在的抗癌途径。

当甲基汞诱导细胞发生凋亡时，可观察到细胞内ODC1的过度表达，而ODC1过表达细胞的腐胺水平显著高于对照组细胞，如果在培养基中添加腐胺可抑制DNA的断裂和caspase3的激活，从而抑制细胞凋亡^[7],表明ODC1可通过增加腐胺含量，抑制甲基汞诱导的线粒体功能障碍相关的细胞凋亡。Chunsheng Dong等^[8]的研究证实，由甲基汞引起的线粒体功能障碍和活性氧（ROS）生成也可被ODC1和腐胺的过度表达所抑制，而用ODC1抑制剂进行预处理，甲基汞则可促进线粒体功能障碍的发生和ROS的生成，介导细胞凋亡，这与上述文献报道基本一致。事实上，精胺是最有效的ROS清除剂之一，能够保护DNA免受氧化应激的损伤，从而使细胞免于ROS介导的细胞死亡^[64]。另外，ODC1可通过AKT/GSK3β/β-catenin通路和调节酸性微环境促进肝细胞癌（HCC）细胞增殖、迁移和侵袭^[5]，也可以通过干扰HCC细胞脂肪的代谢而抑制其增殖^[9]，相关文献报道，丙酮酸激酶M2（PKM2）/ODC1参与了一个正反馈回路，使用DFMO和化合物3k同时抑制ODC1和PKM2，可通过AKT/GSK-3β/β-catenin通路对HCC细胞产生协同抑制作用^[10]。综上所述，AKT/GSK-3β/β-catenin通路在ODC1的作用机制中至关重要。MYC是发现最早的原癌基因，编码一种高效的转录活化因子，有研究表明^[4^，^11]，多胺可通过对MYC基因表达的调节而促进肿瘤的发生发展。还有文献报道，ODC1可通过抑制内皮抑素的表达来促进内皮细胞的增殖，从而对肿瘤的发生发展起积极地促进作用^[12]。使用单纯疱疹病毒I型DNA结合蛋白ICP-4进行的体外研究表明，生理浓度的多胺可增加该蛋白与DNA的结合率^[61]，从而加强其生理活动。ODC1在肿瘤发生发展中的确切分子机制还有待进一步探索。

ODC的生物学效应是复杂多样的，除人类以外，在各种动植物中亦根据其所产生的作用而呈现差异化表达，可见，在生物学领域，ODC依然是一个庞大的课题，也是一个前沿且关键的课题。近年来，随着我国经济水平的快速提高，人们的生活习惯和饮食结构也发生了巨大的改变，肿瘤的发病率和死亡率也逐年上升，引起了全社会，尤其医学界的密切关注。目前通过多种实验手段和临床研究已经证实，ODC（尤其ODC1）与多种肿瘤的发生发展有着密切的关系，并且已经取得了一定的成果。在临床医学及分子生物学迅猛发展的今天，在高度提倡并发展精准医学的今天，肿瘤的靶向治疗以其高效低毒的绝对优势，已经成为肿瘤研究的最大热点。相信在不久的将来，通过各位同仁的不懈努力，ODC的相关研究一定会取得实质性的突破，以调节ODC或其表达产物、代谢途径的抗肿瘤靶向药定会问世。

附件：

2-9 ODC1基因的基本介绍.docx(未验证)