小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC ）约占所有肺癌的13%-15%，是所有胸部恶性肿瘤中最具侵袭性的一种，且以其临床恶性程度高，高度异质性，复发转移快，预后极差而闻名。在大多数情况下，SCLC患者被确诊时已处于广泛期，并且由于其高度异质性目前还没有发现经临床验证的SCLC个性化治疗的生物标记物，这是SCLC治疗的一个局限性。在过去的几十年里，SCLC被视为同质性疾病，标准的治疗方法实际上是一刀切的方法，即针对临床病理类型选择规范的化疗和适当剂量的放疗相结合的方式^[¹^]，包括4到6个周期的顺铂和依托泊苷化疗，附加胸部放疗（TRT）和预防性颅脑照射（PCI）。然而最近，世界范围内对SCLC的研究重新兴起，包括对患者来源的异种移植（PDXs）和基因工程小鼠模型（GEMMs）的开发、全面的基因组图谱、以及生物学上不同分子亚型的鉴定^[²^]。依据最新研究结果，人们根据ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1转录调节因子转录水平的相对表达将SCLC界定为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-Y四个不同的亚型^[²^]。其中SCLC-Y亚型可能具有高YAP1表达和独特的T细胞炎症表型^[³^]，而随后Carl M. Gay等人又将这一分型归为免疫型即SCLC-I型，它是一种神经内分泌标志物低表达的亚型，组织学上被确定为炎症免疫表型，免疫浸润和抗原呈递增强，可能对免疫治疗的反应更灵敏^[⁴^]。有研究发现以高ASCL1、DLL3和SLFN11为特征的SCLC-A亚型对DLL3抑制剂、PARP抑制剂以及BCL-2抑制剂敏感；SCLC-N亚型由于表面蛋白生长抑素受体2增加，对生长抑素类似物敏感，并且已发现对极光激酶抑制有反应；SCLC-P亚型对PARP抑制剂和抗代谢物有反应^[^4-7^]。随着我们对SCLC亚型的分子特征探索的进一步加深促进了我们对SCLC肿瘤内异质性和特定基因改变的理解，更重要的是，这些生物学上不同亚型治疗方法的探索可能会成为SCLC精准治疗的一个突破口。因此，寻找可识别的可以将患者分层的生物标记物并在治疗的更早阶段有针对性的进行靶点干预，这是迈向精准肿瘤学或生物标记物驱动方法的下一步，并且有可能最终改善这种顽固性癌症患者的临床结果。

SCLC尽管最初对化疗和放射敏感，但往往在治疗后很快复发并发展为获得性耐药，预后很差，这归因于SCLC的肿瘤异质性。造成SCLC异质性的原因除了TP53、RB1、MYC等关键原癌基因的反复突变激活外，抑癌基因的表观遗传抑制也参与其中^[^8-10^]。

附件：

5-1.docx(未验证)