与 MSI1 相关的信号通路及凋亡相关机制研究进展

Notch 信号通路

Notch 信号通路在调节细胞增殖、干细胞维持、胚胎和成人发育期间的分化以及内环境稳定中起着重要作用。MSI1 可以特异性识别并结合 Numb mRNA 的 3'-UTR 区域，促进 Notch 信号通路的异常激活[33]。在肿瘤微环境中，Notch 信号通路起到了至关重要的作用，MSI1 和 Notch 信号通路是乳腺上皮细胞中干细胞不对称分裂的两个关键调节因子，而乳腺上皮干细胞被认为是乳腺癌病因的主要靶点。另有研究显示

MSI1 通过激活 Notch 通路促进胶质瘤细胞的发展[35]，在髓母细胞瘤中通过沉默 MSI1

下调了 Notch 通路成员 Hes1、Hey2 和 Notch2 的表达，从而抑制了肿瘤的发生发展

。在弥漫型胃癌的相关研究中发现，通过 MSI1 调节 Notch 通路中的 delta-1 配体和 Jagged-2 配体的表达来激活 Notch 信号通路，促进肿瘤细胞的发生发展。综上所述，MSI1 通过调节 Notch 信号通路，影响未分化细胞的分化、细胞周期和凋亡等方向和进程，从而促进肿瘤细胞的异常增殖。

Wnt 信号通路

Wnt 信号通路控制发育、体内平衡、愈合和再生等各种生物过程[38]。该信号传导缺陷导会致发育缺陷、骨骼疾病和恶性肿瘤[39，40]。在肠道上皮组织稳态平衡中 MSI1 和

APC 之间的负反馈起着关键调节作用，APC 是 Wnt 通路的一个组成部分，当 MSI1 表达下调时会增加 APC 的活性，进而导致而 Wnt 信号活性降低，当这种平衡失去时，就会增加肠道息肉和肿瘤发生[41，42]。Chen[43]等人在肝细胞癌的研究中发现，MSI1 通过

直接下调 APC 和 DKK1 激活 Wnt 通路来调节细胞生长和细胞周期。髓母细胞瘤的相关研究发现，电离辐射诱导的尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）在 Wnt/β-catenin 信号传导中起作用，并介导髓母细胞瘤细胞系 UW228 和 D283 中肿瘤干细胞（CSC）样特性的诱导，从而促进癌细胞的侵袭、迁移和转移。肿瘤中 MSI1 与 Wnt 信号通路的关系仍需要我们进一步探索。

其他信号通路

Akt信号参与调节细胞增殖、细胞周期进程、凋亡以及肿瘤细胞与细胞外基质之间的相互作用[44，45]。MSI1可以激活肺癌和胶质母细胞瘤中的AKT信号，从而促进恶性肿瘤[3，30]。敲除 MSI1 可通过上调胶质瘤细胞中的 PTEN 来降低 PI3 激酶 AKT 信号通路的活性[。Hh 信号通路对无脊椎动物和脊椎动物的正常发育至关重要。在哺乳动物的皮肤、神经、肺中 Hh 参与维持体细胞和多能干细胞的修复，当 Hh 途径被启动后能激活靶基因的转录[。在胃癌耐药性的研究中发现，CD44（+）/MSI1（+）的共表达通过 Hh 通路增强胃癌干细胞的耐药性。TGF-β 通路参与调节细胞分化、生长和增殖，并能激活免疫反应起到抑制肿瘤的作用，该通路直接促进上皮-间充质转化，从而促进肿瘤发展进程[55-57]。哺乳动物的 TGF-β 信号通路同样存在复杂的调控网络，促进肿瘤细胞增殖、凋亡、血管生成、细胞侵袭[。

综上所述，大量研究发现了 MSI1 与 Notch、Wnt、Akt、TGF-β和 Hedgehog（Hh）等信号通路之间相互作用，这些信号通路在正常胚胎发育中起重要调控作用，并且这些信号通路失调均在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用。