组蛋白乙酰化是一种普遍存在的表观遗传修饰，可通过调节组蛋白尾部乙酰化赖氨酸的存在，参与基因转录过程，进而调节抑癌基因表达，重塑染色质，改变细胞表型，促进癌症的发展。而组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物，临床前数据显示SCLC细胞系对新型组蛋白去乙酰基酶抑制剂帕比司他（LBH589）高度敏感，在转基因小鼠实验中，在可耐受的剂量下，肿瘤几乎完全消退^[¹¹^]。西达本胺（Chidamide）是我国首创的新药，是一种口服的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过选择性抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10^[1³^]，提高染色体上的组蛋白的乙酰化水平，有利于DNA和组蛋白八聚体的解离，核小体结构变得松弛，使得原本无法和启动子接触的区域成为新的转录靶点，各种转录因子与DNA结合，激活转录过程^[1⁴^]，从而诱导肿瘤细胞凋亡、分化、周期阻滞、新血管生成、肿瘤免疫微环境及调控ROS水平发挥抗肿瘤作用^[1⁵^]。目前已获批用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤及激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者等多个癌种^[^16-18^]，但其在SCLC患者中的疗效尚无定论。

为了探究西达本胺在不同亚型SCLC细胞系中的作用及机制，我们设计了本课题，使用四种不同亚型SCLC分别通过体内、体外实验和机制探索评价西达本胺的抗肿瘤活性，并探索西达本胺在这四种SCLC亚型细胞中的作用差异，为探索新的SCLC治疗思路提供理论依据。

1、主要研究内容

1) 西达本胺单药在SCLC不同亚型细胞（SCLC-A:H69，SCLC-N:H446，SCLC-P:H526，SCLC-I:SW1271）中的抗肿瘤活性，分为体内和体外实验，体内实验需完成SW1271的荷瘤鼠模型，检测西达本胺对其肿瘤抑制作用。

2) 蛋白质组学分析西达本胺单药处理后不同亚型SCLC-A:H69，SCLC-N:H446，SCLC-P:H526，SCLC-I:SW1271的差异蛋白变化，探索其诱导凋亡的机制同时比较各个亚型间的差异。

3) 在SCLC-A:H69，SCLC-N:H446，SCLC-P:H526，SCLC-I:SW1271细胞中通过CCK8实验验证西达本胺联合化疗是否可以起到增敏的作用，同时比较分析不同亚型间的增敏差异，并探究其机制。

4) 发起一项西达本胺多中心临床研究

2、技术路线

3、创新点

1）首次在SCLC不同亚型细胞中探索西达本胺的抗肿瘤活性及其不同的分子机制。

2）探索西大本胺联合化疗是否能在SCLC不同亚型细胞中起到增敏效果，并研究其机制，这一研究不仅具有首创性同时也有巨大的临床转化意义。

小细胞肺癌是肺癌中一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤亚型，由于其生长和进展迅速，经组织病理学检查确诊时常为晚期，预后较差。我们的研究以小细胞肺癌最新分子分型为框架和基础分析西达本胺的抗肿瘤活性，有利于我们从多个维度研究其不同分型的临床病理特点和药物治疗疗效差异，从而为实现小细胞肺癌的分层治疗奠定基础；

2、探索西达本胺联合化疗是否起到增敏作用，将有可能进一步改善小细胞肺癌临床治疗结果，为患者提供一种新的治疗方法，带来巨大的社会效益；