主题：【资料】Fc融合蛋白的类别、优势及其应用领域

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发表于：2023/11/03 16:56:17 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

Fc融合蛋白：根据是否需要发挥Fc段结合FcγR来介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC）或结合补体C1q来介导补体依赖的细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity， CDC）等的生物学活性，可将Fc融合蛋白分为溶细胞性（cyto-lytic）和非溶细胞性（non-lytic）

1.溶细胞性融合蛋白

由功能性蛋白与天然或活性提高的Fc片段融合而成。不仅具有功能蛋白的生物学活性和长效血浆半衰期，并且保留 Fc 段介导 ADCC及CDC效应的能力，可以靶向杀伤功能蛋白受体阳性细胞。

2.非溶细胞性融合蛋白

由功能性蛋白与活性降低的Fc片段融合，通过对Fc片段上补体受体结合域或糖基化模式的突变改造，调节Fc与相关受体的结合亲和力，降低或消除ADCC和CDC效应，只保留功能蛋白的生物学活性和 Fc 段长效体内半衰期，而不产生细胞毒性。

Fc融合蛋白优势有哪些？

延长半衰期：Fc融合蛋白在血浆内有较长的半衰期。Fc段与新生Fc受体（FcRn）的结合并呈pH依赖性：在pH 7.4的生理条件下，FcRn与Fc不结合；在细胞内涵体pH 6.0~6.5的酸性条件下，两者结合，从而避免了融合蛋白在细胞内被溶酶体等快速降解。另外，Fc 段能够增大分子体积，不易被肾小球滤过，也从一定程度上延长了半衰期。这就是Fc融合蛋白长效原理。

增强稳定性：Fc融合蛋白通过Fc铰链区的二硫键连接形成稳定的二聚体。如果对二硫键进行基因工程改造，还可以使Fc融合蛋白形成更稳定的六聚体复合物。另外，Fc区域可以独立折叠，确保分子的稳定性。

发挥生物学效应：Fc融合蛋白可以结合不同的Fc受体，包括FcγRⅠ (CD64)、FcγRⅡ (CD32)、FcγRⅢ (CD16)、FcεRⅠ、FcεRⅡ和FcRn，从而介导不同的生物学功能，如炎症反应、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）、调节细胞因子分泌等。

Fc蛋白的应用

在临床方面

（1）大部分 Fc 融合蛋白药物的作用机制为受体与配体之间的相互作用，同时辅以 Fc 片段的多种生物学功能。截止 2014年 9 月，已有 9 种人 IgG-Fc 融合蛋白药物经美国食品及药品监督管理局（FDA）批准临床使用。

（2）Fc 融合蛋白也可以作为一种新型疫苗形式，将病原体的部分抗原肽与 IgG-Fc 片段进行融合，诱导机体产生抗原特异性免疫应答。研究表明，HIV-1 Gag p24、gp120 V3 以及流感病毒 HA 胞外域与小鼠 IgG2a-Fc 的融合疫苗，可提高小鼠抗原特异性体液免疫反应。

（3）Fc 融合蛋白较传统蛋白类药物具有多种新特性，在全世界范围内受到广泛关注。随着相关技术与理念的不断进步，Fc 融合蛋白在临床治疗、医学生物研究等领域必将发挥更大的作用。

在疫苗方面

(1) 疫苗设计的关键在于有效活化抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC），由于 APC 表面能够表达 FcR，所以抗原-Fc 融合蛋白能够作为抗原运载工具，借助Fc片段靶向结合 APC，缩短抗原在血浆中的游离时间，减少蛋白酶对抗原的降解，提高抗原半衰期，从而加强抗原的递呈。

(2) 转染抗原-Fc 基因的DC 细胞，不仅能够持续表达抗原-Fc 融合分子，产生较长效的免疫激活，还可以克服其他体外抗原刺激方法不可避免的问题，如抗原 MHC 复合物解离或细胞 MHC分子降解。

(3) 由于细胞内能够结合 Fc并影响免疫反应的受体蛋白如FcRL和 TRIM21等不断被发现，Fc融合蛋白类疫苗能结合的受体不仅仅局限于APC表面的FcR，应用前景也将大大扩展。

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