主题：【第六届原创】黄连的研究进展

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黄连的研究进展
摘　要: 从近年来黄连的化学成分、药理作用、临床应用，炮制及配伍等方面的的研究进展进行了综述。
关键词: 黄连，化学成分， 药理作用，临床应用
黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎, 味苦，性寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，清热燥湿，泻火解毒。始载于东汉《神农本草经》, 列为上品,据不完全统计13 部宋代以前古代方书中有3.2 万多方剂, 含黄连的方剂有1760, 约5% 左右的方剂中有黄连[1 ]。据《全国中成药品种目录》统计, 以黄连作原料的中成药品种有黄连上清丸、复方黄连素片、加味香连丸等108 种, 古人用其“主治心烦悸也。旁治心下痞、吐下、腹中痛”。随着国际上应用天然药物的热潮, 特别是日本对黄连解毒汤的深入研究和大量应用, 黄连出口量将进一步增加。黄连生产潜力很大,特别是川鄂湘黔山地、川西南山区、秦巴山地、川滇藏南山地, 适宜种植黄连的山坡面积很大。近年来, 黄连及复方的药理和临床研究又有了新的发现, 尤其是其抗菌和抗炎的药效,使其有“中药抗生素”之美称,因近年西药抗生素所引起的菌群失调和耐药性问题较严重,这引起了人们对黄连的特别关注。本文将对其广泛的药理作用和临床应用进行全面综述。
一、化学成分
黄连的主要成分为多种生物碱, 包括小檗碱(berberine)、黄连碱(cop tisine)、甲基黄连碱(wo renine) , 巴马亭(palma-tine)、药根碱( jat ro rrh izine) 和表小檗碱(ep iberberine)。此外, 还含有木兰花碱及阿魏酸等。


Kobayash报道从黄连根茎中分离出拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ 的抑制剂, 对细胞中的DNA 复制、转录和重组等起重要作用。黄连根茎的水提物可稳定哺乳动物DNA 拓扑异构酶的分裂复合体。在生物测定导向下的分离得到2 个原小檗碱生物碱, 表小檗碱和groenlandicine, 它们是体外拓扑异构酶Ⅰ介导的DNA 分裂作用的活性成分, 但无拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA 分裂活性。对结构有关的原小檗碱生物碱的进一步研究中, 证明berberrubine 是体外拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA 分裂的特异性诱导剂[2 ]。
H irano 从黄连中分离到落叶松脂素和反式阿魏酸对羟基苯乙酯。这两个化合物均显示SOD 样作用, 为自由基清除剂。落叶松脂素是比抗坏血酸更为有效的超氧化物自由基清除剂[3 ]。
二、药理作用
黄连的药理研究报道主要以小檗碱和黄连解毒汤为重点。
1.　抗微生物作用
1.1　抗菌作用: 黄连抗菌谱广泛, 极低浓度即开始阻止霍乱、肠伤寒、痢疾菌的繁殖,用黄连上清胶囊的提取液作体外抑菌实验,发现其对大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,白色葡萄球菌等有明显抑制作用。以琼脂双倍稀释法测定了复方小檗碱对福氏痢疾杆菌、致病性大肠杆菌的体外抗菌活性,并对复方小檗碱治疗急、慢性腹泻的疗效作了探讨,认为其有效且不良反应少。采用琼脂稀释法对香连丸的抗菌作用进行了拆方研究,发现单用黄连对金黄色葡萄球菌,志贺氏痢疾杆菌,福氏痢疾杆菌有较强的抗菌作用,而香连丸煎剂较单用黄连弱,且对宋内氏痢疾杆菌几乎无作用。研究发现黄连具有消除大肠杆菌R 质粒的作用。通过纸片法抑菌实验发现黄连能抑制幽门螺杆菌生长,其效果甚至超过某些抗菌素。报道黄连
在体外抑菌试验中,对幽门螺杆菌有强烈抑制作用,这有利于克服西药治疗溃疡的副作用,耐药性,降低复发率。有人研究了中药复方及黄连对肺炎球菌DNA 合成的抑制作用,证实清热药物抑菌机制是通过抑制细菌的DNA 合成,从而抑制致病菌的增殖生长。通过实验研究还发现黄连水煎液提取物对所实验的两种牙周致病菌的生长均有较强的抑制作用,提示黄连可用于各型牙周炎的治疗。此外, 对蜡样芽胞杆菌、枯草杆菌、白喉杆菌、新城型痢疾杆菌、化脓性链球菌、结核菌等动物病原菌以及念珠菌属、隐球菌、酵母等真菌均有抗菌性。
1.2  抗病毒作用: 用黄连的水提取液即使稀释30 倍, 对兔角膜细胞É 型单纯疱疹感染的病原, 第7 天仍有抑制作用。用黄连等中药进行抗小鼠柯萨奇B3 病毒性心肌炎的研究,结果表明黄连、黄芩、栀子三种中药及这三种药的混合制剂,各自均有抗病毒性心肌炎作用。
2.  镇痉作用: 黄连提取液抑制大鼠、小鼠离体小肠的痉挛性收缩。
3.  止泻作用: 小檗碱有抑制大鼠回肠内霍乱菌毒素的促水分、盐类分泌作用。
4.　抗溃疡活性: 口服黄连甲醇提取液或其生物碱成分对大鼠有轻度抗溃疡作用。将大鼠幽门结扎, 然后皮下注射黄连或小檗碱, 均明显地抑制其胃液分泌。黄连有保护胃粘膜作用。黄连解毒汤有抑制正常大鼠胃运动的作用, 并有促进
慢性溃疡模型乙酸溃疡治愈的趋势。对具有防止乙醇引起胃损伤的黄连中的成分进行了分离和研究。结果表明黄连碱和氧化黄连碱C - 9 和C - 10 位上有次甲二氧基,能够抑制胃损伤形成,且具有剂量依赖性,并有促进慢性溃疡模型乙酸溃疡治愈的趋势。实验发现小檗碱对大鼠慢性胃溃疡有促进愈合作用,机制为小檗
碱抑制胃酸作用有关。
5.　抗炎活性: 用鸡受精卵抗炎症试验法进行筛选, 结果表明, 含有小檗碱的植物均有抑制肉芽作用。特别是黄连表现出强的抑制作用。黄连解毒汤通过抑制血管通透性, 抑制炎症最终可能影响到免疫系统。
6.  健胃作用: 黄连提取液轻度提高胃液、胰液、胆汁的分泌, 促进胃的运动[4 ]。
7.  对心血管系统的作用:实验表明黄连有效成分小檗碱有明显抗心肌缺血作用,其作用机理与降低心肌耗氧量有关。小檗碱可对抗乙酰胆碱所引起的家兔心动过缓与ST 段下移,小檗碱静脉注射可明显提高麻醉小鼠的心搏指数和心搏出量指数。实验证实黄连同时具有降血脂和较强的抗脂质过氧化作用。小檗碱低浓度能兴奋猫离体心脏, 并增加冠脉流量20%～ 40%; 对兔、大鼠离体心房有兴奋作用; 黄连对肺原性心脏病有一定的治疗作用[5 ] , 能减慢心率[6 ] , 抗心律失常[7 ]，故黄连能有效防治动脉粥样硬化和心血管疾病。
8.　免疫调节作用: 已知小檗碱对体外肿瘤细胞的繁殖有很强的抑制作用。小檗碱1 mg/kg 静注, 可提高实验性金黄葡萄球菌败血症犬巨噬细胞吞噬金黄葡萄球菌的能力, 并使实验动物免于死亡。大量研究表明,清热解毒中药除具有抗菌作用之外,对机体的免疫功能也有促进作用。黄连能增强白细胞和网状内皮系统的吞噬功能,提高非特异性免疫力来抵御病原微生物侵袭。实验表明小檗碱有抑制小鼠DTH 的作用,从而可抑制免疫反应,减轻炎症损伤。用鸡受精卵抗炎症
试验法进行筛选,结果表明,含有小檗碱的植物均有抑制肉芽作用。特别是黄连表现出较强的抑制作用。
9.　预防动脉硬化抗血栓形成作用: 口服黄连水提取物能改善饲以高胆固醇食物的兔血中总胆固醇与总脂质之比, 使之趋于正常, 提示它有预防动脉硬化作用。对黄连解毒汤提取物的药理作用进行的研究表明,黄连解毒汤能明显降低
酵母所致的大鼠体温升高;对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀和醋酸所致小鼠腹腔毛细管通透性升高均有显著抑制作用;单次给予家兔后能明显抑制实验性血栓形成和ADP 诱导的血小板聚集,作用呈剂量依赖性。此外黄连解毒汤提取物可明显延长小鼠断头后的喘息时间,并使急性脑缺血大鼠脑含水量和过氧化脂质显著降低超氧化物歧化酶活力升高。有人观察了黄连素对小鼠实验性血栓形成的影响,认为黄连素与阿司匹林相似,也对AA 所致的血小板血栓有抑制作用。研究三黄合剂(黄芪、黄连、黄芩) 对大鼠ADP(二磷酸腺苷) 诱导的血小板聚集有抑制作用,在体外试验中能抑制ADP、ADR(肾上腺素) 诱导的血小板聚集。
10.　对循环系统作用: 小檗碱肠道外给药有降血压作用,其机制与加强乙酰胆碱作用有关, 降血压的主因是心脏受到抑制。黄连含有B肾上腺素能作用物质。实验还证实, 黄连动态地影响中枢神经系统机能及脑内5-羟色胺的水平。
11.　对脑血管系统的作用: 临床上对脑血管病患者广泛试用黄连解毒汤, 获得与脑循环代谢改善药相同的改善率[8 ] ,并具有益智的作用。研究还表明黄连解毒汤对低氧性脑障碍有显著保护作用, 能预防或治疗因高热或中毒引起的神昏。日本学者用黄连解毒汤治疗创伤后应激紊乱, 改善了多梦、恶梦等引起的睡眠障碍[9 ]。目前关于自由基学说认为, 自由基与疾病及衰老有关。黄连解毒汤可显著抑制动物体内过氧化脂质的生成[10 ]。有报道5 %黄连水煎剂与大鼠脑匀浆混合培养,可使脑匀浆MDA 的生成减少。黄连水煎剂灌胃可使四氧嘧啶处理大鼠胰、肝中的MDA 含量下降。
12.　抗癌作用: 黄连及复方对鼻咽癌有治疗作用, 研究发现黄连复方对鼻咽癌的抑瘤率为86.3% , 对宫颈癌的抑瘤率为77.0% [11 ]。研究表明, 小檗碱还可抑制癌细胞对羧胺的利用, 从而抑制嘌呤及核酸的合成。体外实验小檗碱及9-
berbero lindui 对艾氏腹水癌和淋巴瘤N K/L Y 细胞有一定抑制作用。含有黄连的生药在焙炒过程中部分小檗碱受热分解, 变成小檗红碱, 它对培养中的P388 白血病、L-1210 白血病、B16 黑色素等肿瘤细胞的增殖有剂量依赖的抑制作用。以嗜银性NOR 相关蛋白为指标观察了黄连对鼻咽癌上皮细胞株HNE3 细胞核糖体核酸基因(rDNA) 活性的抑制作用,并与抗癌药氨基喋呤等进行了比较,结果发现黄连对HNE3细胞rDNA 活性有强烈抑制作用。有人进一步观察了单味黄连及不同中药组方对HNE3细胞rDNA 活性的抑制作用,结果表明,单味黄连(20 %生药浓度) 的抑制作用最强,并认为其作用机理主要是阻止细胞进入DNA 复制期。利用mRNA 差异显示技术研究以黄连为主的益气解毒片(复方黄连) 对鼻咽癌细胞基因的干预作用,结果表明益气解毒片在体外能抑制鼻咽癌细胞基因的表达,同时诱导一些特异基因的表达,从而抑制鼻咽癌细胞的增殖。还研究发现较高浓度益气解毒片在体外能抑制端粒酶的活性和端粒酶RNA 的表达,可能通过对鼻咽癌细胞及端粒酶的活性抑制而发挥抑瘤效应。有人对连黛胶囊(盐酸小檗碱为主要有效成分) 抗胃癌的药理特性及临床应用进行了研究,发现此药灌胃使大鼠胃癌发生率明显降低,作用机制与抑制癌基因蛋白过度表达和诱导癌细胞凋亡有关。
13.　对钙、钾离子通道的影响　实验表明黄连素片的水溶液能明显抑制钙离子的内流,拮抗L 型钙通道促进剂Bay K 8644 对钙通道的激活,从而降低SD 大鼠胸主动脉的收缩性。研究发现小檗碱的治疗腹泻、抗心律失常及抑制肿瘤细胞生长的作用与小檗碱及其衍生物对钙、钾离子通道的影响有关。小檗碱及其衍生物对不同组织细胞膜的钙离子通道表现出激活剂、抑制剂或双向调节作用,而对钾通道主要表现出抑制剂作用,这可能是其治疗腹泻、抗心律失常和抑制肿瘤细胞增生的机制。
14.  降血糖作用　有研究黄连中的小檗碱可能通过抑制糖原异生和/ 或促进糖酵解而产生降血糖作用。动物实验观察表明,黄连素能促进胰岛β细胞修
复和功能恢复,并对抗升血糖激素。小檗碱还能引起肠平滑肌收缩,运动增强,能拮抗简毒碱所致的骨骼肌松弛,因而推测它可能通过促进肌肉对葡萄糖的摄取而使血糖下降。
此外, 研究表明, 黄连解毒汤对啤酒酵母致热大鼠发热模型有明显的解热作用, 其解热效果与解热镇痛药阿司匹林相一致, 但退热机制不同[10 ]。研究还发现从黄连中提取的新物质具抗 HIV 活性, 显示可以用来治疗艾滋病。
三、临床应用
1.  抗感染及腹泻　用大黄、黄芩、黄连、木通、丹参组成厌氧灵,用于腹部外科手术,防治腹腔厌氧菌感染。将90 例外科腹腔内感染病人,随机分成两组,并分别于术前1 日用药至术后4 日。结果表明厌氧灵防治腹腔内感染有较好效果。据报道采用黄连、蒲公英、佛手、三七等中药制成胃炎清胶囊和口服德诺(枸橼酸铋) 分别治疗幽门螺杆菌(HP) 相关性慢性胃炎患者83 例和43 例,结果胃炎清胶囊组的临床症状(如上腹胀痛等) 改善、胃镜炎症改善的有效率、病理组织学炎症改善及HP 清除率等疗效均优于德诺组1 并以脾胃湿热型疗效最好。类似抗肠道细菌感染的报道较多,此处不再赘述。
2.  治疗口腔溃疡　用大黄、黄连、郁金、木香、黄芩、百草霜、党参、茯苓等药组成红黑丸,治疗复发性口腔溃疡80 例,以服药1 个月为1 疗程,结果治愈41 例,显效20 例,有效10 例,总有效率为88.75 %。用生甘草、黄连、黄芩、柴胡、清半夏、党参、红花、僵蚕、佛手、制大黄等制成口疮净胶囊,用于治疗复发性
口腔溃疡100 例,以服药1 个月为1 疗程,结果治愈54 例,显效29 例,有效31 例,无效3 例,总有效率97 %。
3.  治疗糖尿病及并发症　用黄连复方治疗Ⅱ型糖尿病患者75 例,治疗总有效率95.6 %。用加味蛭萸汤治疗糖尿病性周围神经炎,其组方为:水蛭6～9g ,山茱萸15g ,黄芪30g ,黄连5～10g ,地骨皮30～50g ,全蝎3～6g ,蜈蚣3～6g。根据病情加减中药,每日一剂。共治疗82 例,结果显效27 例,有效38例,无效17 例,总有效率为79.27 %。
4.  治疗脑血栓后遗症　运用复方黄连汤治疗脑血栓后遗症总有效率达87.3 % ,其作用机理表现为明显改善心脏搏出量,降低血小板和红细胞的聚集性,改善血脂浓度。
5.　消痔的应用　宫毅[ 12]采用脉冲电中药(生大黄、黄连、制草乌、丹参、地榆、三七、延胡索、山豆根) 离子导入法治疗痔疮,观察其疗效及药理作用,并与该组方配成药膏,外敷或纳肛为对照组。结果表明治疗组100 例中痊愈12 例,显效51例,有效29 例,无效8 例,总有效率92 %。对照组60 例,总有效率83. 3 %。治疗组明显优于对照组( P < 0. 05) 。脉冲电中药离子导入法对混合痔、炎性外痔、炎性混合痔疗效尤为明显。药理实验证明中药离子导入液对小鼠有明显镇痛、抗炎、消肿、止血作用。
黄连及复方临床应用还常用于呼吸道感染、白喉、百日咳、结核性胞膜炎、萎缩性鼻炎、流行性结膜炎、化脓性中耳炎、牙周炎、、脓疱疮, 婴儿湿疹，萎缩性胃炎、胃炎、胃及十二指肠溃疡、慢性胆囊炎和急性肾盂肾炎, 近来还多有研究用于治疗心率失常, 高血压, 中风后遗症等症

本品毒副作用轻微，长期口服小檗碱“偶见血色素、红细胞减少”,少数患者服黄连煎剂出现腹胀、腹泻、恶心、呕吐等消化反应。小檗碱肌注或口服也有发生麻疹样和荨麻疹型药疹的报告。小檗碱静滴可引起急性心源性脑缺氧综合症,甚至死亡,以伴低血钾的女性患者多见,故黄连针剂已淘汰。
四、炮制对黄连的影响
1.　近年来黄连的几种常用炮制方法
在近年来各地标准及药典中黄连较常用的炮制方法有: 生用，酒黄连，姜黄连，萸黄连等。
2.　炮制对化学成分的影响
黄连主含小檗碱等多种生物碱[13]。同时还含Cu、Zn 等5 种人体必需的微量元素及K、Ca、M g3 种人体所需的宏量元素[14 ]。有人对3 种来源的黄连及其酒制品、姜制品、吴茱萸制品的甲醇提取液进行薄层层析及紫外吸收光谱对比, 结果3 种植物来源的黄连分别用3 种辅料炮制后, 主要化学成分小檗碱、巴马汀、药根碱都存在, 同一样品炮前后化学成分无明显变化, 总生物碱含量无明显差异[15]。另有报道, 用薄层扫描法测定黄连、白酒连、黄酒连、姜黄连、吴萸连的甲醇提取液中黄连碱、甲基黄连碱、小檗碱、巴马亭、药根碱等5 种生物碱的含量, 结果黄连生品5 种生物碱含量较其不同炮制品高, 但含量差异不大[16]。采用3 种展开剂的层析色谱图显示, 吴萸连氯仿提取液比黄连多出1 至2 个斑点, 多出的斑点为吴茱萸所具有, 说明吴茱萸制黄连确实吸纳了吴茱萸的某些成分[17 ]。用双波长薄层扫描法测定黄连与吴茱萸配伍前后水煎液中小檗碱的溶出率发现, 小檗碱溶出率由配伍前的82% 降低到配伍后的45. 63% (黄连: 吴茱萸为1∶1) 和66. 79% (黄连: 吴茱萸为6∶1)。这是由于二者配伍煎煮使
黄连中的小檗碱与吴茱萸中的黄酮类化合物在药材中生成大分子复合物沉淀,不易煎出所致[18]。黄连中生物碱的溶出率除了受药物配伍的影响外, 还受提取条件的影响, 实验证明用0. 5%硫酸溶液浸渍24h, 再用20KHz 的超声处理30m in 可提高黄连素的收率[19 ]。
有人对酒黄连的炮制工艺作了改进, 即酒拌黄连(取生黄连粗粉, 按药典规定酒量加酒拌匀, 闷透, 然后自然晾干)。加热水经超声波振荡提取, 用紫外分光光度法测定, 结果盐酸小檗碱含量比传统的酒炙法及生品含量增高, 有显著差异[20 ]。
不同的干燥方法对黄连中盐酸小檗碱的含量有不同的影响。据报道, 盐酸小檗碱含量与干燥方法的关系为: 阳光下薄纸遮盖干燥> 烘箱(60℃) 干燥> 微火炒干> 阳光下直射干燥; 烘箱干燥中随温度的升高小檗碱含量逐渐下降[21]。
用火焰法测定黄连及其炮制品中8 种微量元素含量的研究中发现, 随着不同辅料的加入, 部分微量元素含量相对降低, 但姜黄连的Sr、Cu 偏高, 不同炮制品的水煎物中M n、K、Ca、M g 均高于生品黄连; 酒黄连的Zn、姜黄连的Ca 及吴萸连的Cu、Zn 元素的煎出率也高于生品黄连, 说明炮制对其有一定的作用[14]。
3.　炮制工艺对黄连质量的影响
生黄连在临床上大多用于心火实热, 疮疡肿毒, 目疾暴发, 胸痞呕吐, 热病泻痢等。治疗上述诸症, 须取其大寒善泻易行之性, 取其存性则不宜久煎。生黄连刨片或碾粉入药不但味易出, 缩短煎煮时间, 并可保其存性, 故疗效高而速[22]。不同的干燥方法对黄连饮片外观色泽有不同的影响, 其颜色的黄亮程度以太阳光下用薄纸遮盖干燥最好, 烘箱60℃干燥与其基本相同, 太阳光下直射干燥的颜色变深, 微火炒干的颜色最次[21]。
有研究对吴萸连的炮制作了改进(取黄连片、吴茱萸等量, 置同一容器内, 加适量清水浸拌均匀, 令水尽药透, 置锅内, 文火炒至八成, 密闭热闷1h, 取出晾干) , 既保持了传统炮制吴茱连的配伍功效, 又最大限度地减少药物有效成分的损耗, 临床用小剂量而功效显著[23]。
此外, 对黄连及其炮制品的体外抗菌研究表明: 黄连分别经酒、姜、吴茱萸制后仍有不同程度的抗菌活性; 且均出现了炮制前未有的对绿脓杆菌抑制作用。黄连经姜制后对变形杆菌的抑制作用增强, 并优于其他炮制品[24 ]。
五、黄连的配伍应用
中医常用黄连配合其他药物治疗疾病: 因胃火燥热引起的心下痞满、脘腹热痛、口舌生疮、目赤牙痛; 因血中热毒郁积导致的疮疡疖肿; 因温病热邪入心而致的神昏谵语、烦躁不宁、汗出口渴、身热舌红诸症。黄连还有清热明目的作用, 中成药黄连羊肝丸主治肝经火盛、血虚不荣导致两目昏暗、视物不清、雀目夜盲等症。用黄连煎水, 外用洗目, 可治目赤目痛、火眼暴发。黄连燥湿止痢功效明显: 因湿热积滞而致的痢疾, 常以黄连配木香、白芍、当归、槟榔、黄芩、白头翁、茯苓、厚朴、枳实同用。但使用黄连应注意不可过量, 造成苦寒伤胃, 导致消化不良, 食欲减退, 甚至恶心呕吐。黄连性燥, 多用则易伤津液, 宜与养阴药同用。凡脾胃虚寒非有湿热实火者慎用。
综上所述,黄连除已知的药理作用外,随着科技发展,新的药理作用在不断发现和发展。黄连及其主要有效成分小檗碱已广泛应用于中西医临床,常用于治疗各种感染性疾病,近年来还用于各种心脑血管病、糖尿病及癌症治疗。近年来对黄连炮制有一定的研究, 结果与传统理论基本相符。然而我们也不能仅从这些变化来概括中药炮制的全貌, 黄连的炮制仍应以临床需要为目的。作为中药的黄连在某些方面有其独到的作用,且有丰富的资源,有必要对其成分和药理进行更深入的研究,并加以综合开发利用。
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这个原创还是不错的

看来中药还是中国的权威啊，没有一片外文文献就是最好的说明

不见得吧

没有别的文献参考什么也证明不了啊

国内对中药研究也是很多的

中国人研究的东西谁信啊

楼上不要这样说嘛？

文献最新的是2003年啊，老了点，难道最近8年没有一篇研究黄莲的文章出来？

中药药理方面的研究进展还是很困难的