主题：【第十二届原创】福多司坦药物动力学研究进展

福多司坦药物动力学研究进展

福多司坦（Fudosteine）是具有祛痰作用的半胱氨酸衍生物 ,对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用，Molar mass：179.23 g/mol，Exact mass：179.061614457 Da，Formula：C6H13NO3S，易溶于甲酸，易溶于水，微溶于乙酸（100%），极微溶于乙醇（95%），几乎不溶于乙醚。下图是福多司坦的结构图和3D图。

福多司坦极性大，不易在C18色谱柱保留，pKa=2.36，偏酸性。因此在选择色谱柱和流动相时，福多司坦在C18色谱柱保留时间为死时间，我们比较了氰基柱、氨基柱和HILIC柱，最后我们选择了氰基柱CAPCELL PAK CN UG120 （4.6 mm X 250 mm, 5 mm）,流动相中水相选择5 mM FANH4+0.1%FA，有机相选择甲醇，此时流动相pH=2.8，符合pH=pKa+-2。氰基柱的疏水性在反相色谱中固定相中相对较低，与ODS显示出不同的选择性，可适用于分离在ODS柱上时间太长的组分，而且在所有反相色谱柱中，氰基柱极性最强。柱温40 ℃，进样量5 mL，流速350 mL/min。
定量方法选择HPLC-MS/MS法，MRM离子对选择178.0→91.1，负离子模式，ESI源，硫键断裂，如下图。最低定量限是50 ng/mL。定量方法选择同位素内标法，将内标含量乘体积的量换算为福多司坦工作液浓度的中值，这样可以较好地消除基质影响。由于福多司坦在负离子模式响应高，我们的血浆蛋白沉淀溶剂的体积相对较大，并且在沉淀取上清后，取得上清100 mL加至400 mL水中，此目的是为了将样品中含醇量与初试流动相相似，以达到完美的峰形和重现性好的保留时间。

大鼠口服25mg/(kg·d)共10剂。血液中药物浓度不因重复剂量而改变。与单剂量给药相比，最后一次给药后，Cmax和t1/2均升高约1.8倍。第5剂量、第10剂量0.5小时后，其组织浓度与第1剂量后相似。第24小时组织浓度因重复剂量而升高。放射活性主要蓄积在脂肪和脑脂肪中。本品主要在小肠吸收，狗体内蛋白结合率为0.4%～2.5%。