主题：【第十二届原创】硝苯地平药物动力学研究进展

硝苯地平药物动力学研究进展

硝苯地平(Nifedipine)，临床主要应用于心绞痛和高血压症。易溶于丙酮、氯仿、乙酸乙酯，溶于热甲醇，不溶于水。遇光易变质。水溶解性:<0.1 g/100 mL at 19.5 oC。酸度系数pKa：由于没有可电离的原子，pKa范围在-0.9/>13(DMF,tundefined)。口服-大鼠 LD50: 1022 毫克/公斤; 口服-小鼠LD50: 310 毫克/公斤。外观：黄色固体。Molar mass：346.339 g/mol，Exact mass：346.116486308 Da。IUPAC name：3,5-dimethyl2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylateFormula：C17H18N2O6结构式和3D结构式如下：

LogP and LogD:

Solubility:

实验选择高灵敏度HPLC-MS/MS系统定量分析硝苯地平在人血中的药动学研究。根据硝苯地平独特的pKa值范围：-0.9/>13，LogP=1.82，实验选择水相中添加5 mM甲酸铵和0.1%甲酸，水相pH=2.8，符合pH=pKa+-1的要求。由于乙腈和甲醇单独使用无法得到完美的峰形，有机相选择乙腈：甲醇=5:3的比例，在2.6分钟稳定出峰。洗脱程序优化至5分钟一个分析样，大大增加了分析效率，流速400 mL/min，柱温40 ℃，进样量5 mL。质谱图色谱图见下图。

实验选择CAPCELL PAK C18MG-Ⅲ色谱柱（2.0*150 mm，5 mm），该色谱柱使用高纯度硅胶作为基质，并且为了更有效地利用比表面积，通过减小细微孔的数量来增大有效分离场所。适合于在酸性条件下分析碱性化合物，对制造好的填料进行了特殊的预处理，硅胶表面结构见下图。

硝苯地平方法学与阿折地平方法学考察过程相似，可参考我们发表的文章：

硝苯地平又称心痛定、利心平、硝苯吡啶，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，能抑制心肌和血管平滑肌对Ca²⁺的摄取，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，缓解冠状动脉痉挛，增加冠脉流量，改善心肌缺氧，从而使血压下降。小剂量扩张冠状动脉时并不影响血压，为较好的抗心绞痛药。用于预防和治疗冠心病心绞痛，对呼吸功能无不良影响，特别是对冠状动脉痉挛所致的心绞痛及患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛效果最佳，其疗效优于β受体阻滞剂。
硝苯地平对血管平滑肌具一定选择性，对心脏的直接负性肌力作用及变性作用较弱，故全身给药不引起心率减慢而表现为心率反射性增加。
硝苯地平的药物动力学研究，口服后吸收迅速、完全。口服后10分钟即可测出其血药浓度，约30分钟后达血药峰浓度，嚼碎服或舌下含服达峰时间提前。硝苯地平在10-30mg之间，生物利用度和半衰期无显著差别。吞服、嚼碎服或舌下含服硝苯地平片，相对生物利用度基本无差异。硝苯地平与血浆蛋白高度结合，约为90%。口服15分钟起效，1-2小时作用达高峰，作用持续4-8小时；舌下给药2-3分钟起效，20分钟达高峰。T1/2呈双相，T1/2α为2.5-3小时，T1/2β为5小时。药物在肝脏内转换为无活性的代谢产物，约80%经肾排泄，20%随粪便排出。肝肾功能不全的患者，硝苯地平代谢和排泄速率降低。
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