主题：【分享】【金秋计划】脱氧穿心莲内酯靶向HDAC1改善血管衰老

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发表于：2024/09/10 15:07:06 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

血管衰老会导致血管功能障碍和血管形态异常，引发心血管疾病。附子（Fuzi）是一种传统中药，为毛茛科植物乌头（Aconitum carmichaelii）的子根的加工品，几千多年来一直在临床上广泛使用。然而，附子治疗血管衰老（vascular senescence）的药用成分及其潜在机制尚不清楚。

附子活性成分脱氧穿心莲内酯（DA）在体外和体内减少了衰老生物标志物。机制上，DA与HDAC1蛋白结合，从而抑制其泛素化降解。HDAC1的增加降低了H3K4me3水平，降低p21表达，有助于挽救衰老表型。研究首次对附子治疗血管衰老疾病的潜在化合物、靶点和途径进行了全面分析，结果揭示DA可作为治疗内皮衰老的新疗法的先导药物。

1、鉴定附子中的治疗血管衰老的潜在化合物

从中医系统药理学（TCMSP）数据库中共收集了65种来自附子的化合物，根据口服生物利用度和药物相似性筛选获得10种生物活性候选化合物进一步分析和验证

通过在mRNA水平或蛋白质水平上抑制微血管内皮细胞衰老生物标志物来评估化合物是否具有阳性功能，DA被选为候选化合物，进而通过细胞实验证实DA处理的细胞可以降低Ang II暴露诱导的衰老生物标志物水平升高，改善内皮衰老表型

2、基于网络药理学的化合物-疾病-靶点相关性揭示和核心靶点识别

接着作者采用网络药理学方法识别DA的可能靶点。使用Swiss Target Prediction database获得192个靶标，通过DisGeNET和GeneCards数据库获得5029个血管衰老相关基因，119个重叠靶点用于后续研究。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析显示HDAC1、CCNB1、MAP2K1、CDK4、MDM2、AR、mTOR和PGR是中心靶点，分子对接发现4种蛋白 HDAC1、MDM2、CDK4 和 mTOR显示出与DA良好的结合亲和力

3、HDAC1是血管衰老中脱氧穿心莲内酯的靶标

HDAC1蛋白与DNA修复和衰老有关，作者进一步通过BLI分析DA与HDAC1蛋白的结合亲和力，证实DA与HDAC1的剂量依赖性结合。此外，Ang II处理的内皮细胞衰老模型中HDAC1蛋白下调，而DA显著恢复了HDAC1蛋白表达。进一步研究发现DA 通过抑制其泛素化降解来上调总HDAC1。HDAC1的缺失通常通过阻碍Kdm5基因的表达来阻止H3K4me3的去除，作者发现DA下调 H3K4me3 的表达，表明DA以表观遗传方式逆转衰老

4、HDAC1敲低进一步证实HDAC1是主要靶点

接着，作者在RaEC细胞中敲低HDAC1，发现HDAC1导致内皮细胞中衰老相关分泌表型（SASP）的增加，此外，HDAC1缺乏导致DA抗衰老能力消失。结果表明DA抑制血管内皮细胞的衰老表型依赖于HDAC1

5、RNA测序揭示DA抑制内皮细胞衰老的机制

为了全面理解DA 改善Ang II 诱导的衰老的作用，作者进行了RNA-seq，GO显示染色体分离显著富集，而HDAC1已被公认为在染色体分离中起着至关重要的作用。KEGG显示与衰老相关的信号通路，如p53，细胞衰老信号通路显著富集。GSEA分析显示衰老相关p53通路用DA处理后显著下调，表明DA是一种抗衰老化合物

6、DA抑制分离全血中的衰老生物标志物

离开身体后，外周血中的细胞逐渐衰老或死亡，衰老生物标志物升高。作者发现从尸体中分离血液后，p16和p21表达显著增加，而当全血用DA处理后，p16和p21的衰老生物标志物降低，表明DA在减少衰老生物标志物方面起着至关重要的作用

总结

研究旨在确定中药附子中是否存在可以调节血管衰老表型的有效成分，发现DA显著降低衰老生物标志物，并通过基于网络药理学发现和实验发现DA靶向HDAC1发挥作用。DA与HDAC1蛋白结合，从而通过泛素化抑制其降解。进而降低了H3K4me3水平，降低了p21的表达，有助于挽救衰老表型。

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