主题：【分享】：獐牙菜苷靶向CaMKⅡδ抑制炎症缓解心力衰竭

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发表于：2024/09/12 21:54:05 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

獐牙菜苷是一种从金银花（Lonicerae japonicae flos）中提取的具有生物活性的天然环烯醚萜，在各种心血管疾病中表现出强大的抗炎和抗氧化活性。已有研究表明獐牙菜苷可抑制NLRP3炎症小体减轻心肌缺血再灌注损伤，也有研究报道獐牙菜苷能够通过防止钙超负荷和降低活性氧ROS水平来保护心肌细胞免受乌头碱诱导的伤害。然而獐牙菜苷作用的具体机制仍然未知，其在解决压力超负荷引起的心脏重塑方面的有效性仍有待探索。

1、獐牙菜苷改善Ang II诱导的TAC小鼠心肌细胞肥大表型和心脏功能

作者前期研究已经发现獐牙菜苷对心脏肥大的保护作用（J. Ethnopharmacol. 2021）。为了验证这种保护作用，作者研究了獐牙菜苷对多种心肌细胞的影响，发现獐牙菜苷显著降低AngII刺激的ANP和BNP基因表达，以及心肌细胞横截面积，进一步研究发现獐牙菜苷显著增强小鼠的心脏功能。此外，心肌组织RNA测序发现獐牙菜苷干预的差异表达基因富集在含胶原蛋白的细胞外基质、钙信号和细胞因子-细胞因子受体相互作用等通路，表明獐牙菜苷主要通过调节心脏纤维化和炎症机制来增强心力衰竭小鼠的心脏功能。

2、獐牙菜苷抑制 Ang II 诱导的心肌细胞炎
症反应

有研究报道AngII可诱导心肌细胞肥大同时激活NF-κB/NLRP3。作者检测发现獐牙菜苷处理后，NF-κB和NLRP3的表达显著降低，且ROS和MDA浓度显著降低，IL-6、IL-1β和IL-18等细胞因子显著降低。这些结果表明，獐牙菜苷治疗抑制了Ang II在心肌细胞中诱导的炎症反应。图片
3、獐牙菜苷抑制Ang II诱导的CaMKIIδ/NF-κB/NLRP3相关的炎症反应

有研究报道心肌细胞NF-κB/NLRP3机制的激活与CaMKⅡδ相关。作者发现在Ang II刺激下，心肌细胞中CaMKⅡδ基因上调，而獐牙菜苷处理后， CaMKⅡδ基因和蛋白水平降低。此外，獐牙菜苷处理抑制Ang II导致的caspase-1、NLRP3和p20的高水平表达，抑制NF-κB转位入核，从而抑制炎症小体活化。

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4、獐牙菜苷抑制NF-κB/NLRP3依赖于CaMKIIδ

接着作者利用siRNA降低心肌细胞中CaMKⅡδ的水平，发现在CaMKⅡδ 沉默的细胞中，獐牙菜苷对NLRP3炎症小体激活的抑制作用被抵消，NF-κB p65 核质比水平被抵消，抗炎作用被抵消。

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5、CaMKⅡδ作为獐牙菜苷的直接结合蛋白

为了进一步验证獐牙菜苷与CaMKIIδ之间直接互作的可能性，作者进行了分子对接、细胞热位移分析和SPR。结果均显示獐牙菜苷与CaMKIIδ直接结合，且獐牙菜苷与CaMKIIδ的 ASP157、LYS43形成氢键。

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6、獐牙菜苷调节CaMKIIδ/NF-κB/NLRP3抑制TAC/Ang II小鼠心肌炎

接着作者构建TAC小鼠模型和皮下渗透微型泵持续输注AngⅡ小鼠模型。此外，还通过尾静脉注射AAV-CaMKⅡδ在小鼠心肌中诱导CaMKⅡδ的高表达。TAC/AngⅡ小鼠显示IL-6、IL-1β和IL-18增加，而獐牙菜苷可将这些水平恢复正常。在小鼠心肌中高CaMKIIδ表达后，獐牙菜苷对TAC/Ang II诱导的IL-6、IL-1β和IL-18升高的抑制作用并没有增强。此外，獐牙菜苷降低了心脏组织中NF-κB p65的核质比水平，并且在 CaMKⅡδ 高表达条件下不能进一步阻断，表明獐牙菜苷能抑制CaMKⅡδ/NF-κB/NLRP3的活化，从而减轻TAC/AngⅡ引起的炎症反应，降低心脏成纤维细胞的活化。

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7、獐牙菜苷改善小鼠TAC诱导的心脏重塑

最后作者确定了獐牙菜苷对心脏重塑的影响。发现獐牙菜苷降低了TAC小鼠的心脏重量/体重，降低心脏组织中ANP和BNP的mRNA水平，减轻了TAC小鼠的肥大性变化并减少了心室重塑面积，降低心肌细胞损伤标志物cTnT水平，降低α-SMA和胶原蛋白I水平，这些发现表明獐牙菜苷在心肌重塑中的保护作用。

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总结

研究发现獐牙菜苷通过抑制炎症来减少心肌纤维化，最终改善压力超负荷引起的心力衰竭。机制上，獐牙菜苷可以直接与心肌细胞中的CaMKIIδ结合，从而抑制ROS介导的 NF-κB/NLRP3 通路，降低 IL-1β、IL-18 和 IL-6 的水平，獐牙菜苷有望成为一种靶向 CaMKIIδ的药物，用于治疗心力衰竭。

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