7、TSG可以通过AMPK-Tet2轴逆转衰老 HSC的甲基化谱 表观遗传改变与HSC的表型和功能变化密切相关,Tet2被认为是重要的表观遗传调节因子,在HSC的稳态和分化中发挥着重要作用,而AMPK激活对于维持Tet2稳定性至关重要。因此,作者分析了TSG对AMPK激活和Tet2表达的影响,亚硫酸氢盐测序评估全基因组 DNA 甲基化状态发现衰老小鼠的 LT 整体 DNA 甲基化水平显著增加,TSG治疗衰老小鼠的DNA甲基化水平显著下降,降至与年轻小鼠非常相似的水平。此外,这种效果随着Com C的共同处理而减弱。TSG治疗并没有导致Tet2突变小鼠中CLP和B细胞绝对数量的显著增加,TSG治疗导致8周龄小鼠骨髓LSK的淋巴细胞生成潜力显著增加,并且这种效应被Tet2抑制剂Bobcat339减弱。这些结果表明Tet2作为AMPK激活的下游效应子,促进HSC的淋巴细胞生成潜力,而TSG可以通过影响该AMPK-Tet2轴来促进淋巴细胞生成。
该研究筛选了一组源自几种著名中药配方的假定天然抗衰老化合物,并鉴定出TSG作为老化HSC的强效再生剂。TSG是中药何首乌中多酚的天然衍生物,具有多种功效,包括抗氧化、抗炎、抗高脂血症和神经保护以及抗衰老。作者发现TSG治疗不仅大大提高了CLP及其下游B淋巴细胞的绝对数量,而且还通过衰老供体嵌合的快速扩张增强了HSC/CLP的再增殖能力。此外,TSG可以恢复衰老HSC的静止状态,促进表观遗传重编程,通过激活AMPK及其底物Tet2,改变 DNA 甲基化谱,从而控制HSC的命运决定。这项研究开辟了一条通过激活AMPK来减缓 HSC 衰老的途径,并确定TSG是一种非常有前途的候选者,可以作为天然AMPK激活剂用于开发抗衰老药物。