主题：【分享】中国药品ＧＭＰ20周年检查员论文集

四、规范药企检验实验室管理建议
我国药品生产企业的现状，迫切需要监管部门加强对药企检验实验室的规范管理。建议借鉴国外GMP先进经验，参照我国药品检验所实验室管理模式，参考ISO/IEC 17025的具体要求，采取系列措施，强化药企检验实验室的规范化管理：
1、参考《检测和校准实验室能力认可准则》（ISO/IEC 17025：2005）的基本要求，制订《药品生产企业检验实验室管理规范》。
ISO/IEC 17025是代表国际水平的实验室管理规定，也是我国计量认证和实验室认可的主要依据。以ISO/IEC 17025为蓝本，可从管理要求和技术要求两个方面对药企检验实验室做出明确规定，全面规范药企检验实验室的管理，推进其管理和技术进步；同时，可促使药企检验实验室实现与药品检验所实验室管理模式的对接，有助于双方进行有效沟通；此外，还有助于药企检验实验室的国际交流，推进药企的国际化进程。
2、依据《药品生产企业检验实验室管理规范》，制定标准化、可操作性强的药企检验实验室评价标准。
3、建立配套的药企检验实验室监督管理规定，如建立针对药企检验实验室的专项检查制度，明确检查组的人员专业构成、检查方法、检查内容，确保现场检查取得实效。
[参考文献]
1.世界卫生组织 国家食品药品监督管理局主编。药品GMP和检查培训教程。
2.邓海根主编。制药企业GMP管理实用指南。中国计量出版社，2000年。
3.王晓炜 李军 丁波 胡廷熹。 中美GMP认证中有关实验室检查的比较。 药学进展。 2005年 10期：48-51。
4.周美玉。 有关计量认证的几点认识。 电力勘测设计。 2007年4月第2期：4－7。
5.管媛媛 梁毅。 参与实验室认可提升企业药品检验能力。 食品与药品。 2007年第9卷第08期：69－71。
6.隋丽娅 陈伟启 毕同香。药品检验机构推行质量管理的几点体会。 中国药事。 2006年第20卷第12期：721－723。
7.上海市食品药品监督管理局药品安全监管处。从齐二药事件再谈加强GMP管理的重要性。上海食品药品监管情报研究。2006年8月总第82期：8-10。
8.国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。国内外药品GMP对比调研报告。

（广东省食品药品监督管理局  毕军  黄坤斌）

十年磨剑——浅议《药品生产质量管理规范》
（GMP）的实施及功绩

一、回顾
《药品生产质量管理规范》（GMP）是现代世界上公认的药品生产企业管理的基本要求。我国实施GMP的时间晚于世界上发达的国家，引进GMP的理念也时间不太长。我第一次听说有GMP这个要求是在1983年，当时是在山东省医药管理局工作，传入的渠道是通过中国医药工业公司。那时我觉得这个GMP太难搞了，要求也太高，内容也比较深奥，中国能否真正实施，觉得遥遥无期信心不足。但在国内是个新鲜事务，应该学习、应该宣传、应该推广。80年代初，推行GMP是处在一个初始阶段，也是一个初步学习和认识的阶段；这个阶段对于国内绝大多数药品生产企业来讲，仿佛事不关己，只有极少数条件好的企业，在偿试着进行，也多少有点标新立异的味道。在这一时段，中国医药工业公司及协会做了一些有益的推广工作。
1988年《药品管理法》的制订及实施，为GMP在中国的推行，提供了法律依据；1992年卫生部颁布的《药品生产质量管理规范》，拉开了在全国范围内实施GMP的序幕。在这一阶段，对药品生产企业来讲，是大多数企业在看，少数条件较好质量意识较强的企业在干，真正实施的是部分“三资”企业。那时GMP传入中国也已有十来年了，医药行业还是讲得多、干得少，雷声大、雨点小，普遍的对GMP的认识有些偏差和误解：GMP不就是硬件、软件到位，卫生、净化达标，人流物流分开？将GMP的理念表面化、简单化，错误的认为实施GMP只要有钱就行，现在中国制药企业太穷，就是缺钱，“三资”企业有钱，就可以实施GMP。由于对GMP理解的肤浅，因而在具体实施GMP过程中也出了一些笑话。例如生产车间实施GMP改造，洁净区走廊走人，不同工序之间都开传递窗，名曰实现人流物流分开。新建厂房的洁净区、窗台做成斜坡，那传达室的窗台也搞成斜坡，说是按GMP要求统一管理。这一类的例子还有一些。
而后，1996年至1997年期间由原国家医药管理局推行的GMP达标，对我国实施GMP工作也起到一定的积极推动作用。积极作用有一下几点：①抓住了安全性强风险大的产品，率先推行GMP，方向是对头的；②强制推行不搞自愿申报，达不到要求要限期停产，加大了推行力度；③制定了一系列的达标验收标准，使检查工作的可操作性加强，例如规定注射用水的制备必须采用多效蒸馏水机。
山东省在GMP达标中做了许多工作，有近20个企业的20多个车间通过了达标，在全国是最多的。当然在当时的情况下，由于受到认识水平和业务水平的限制，同时达标企业无一家“三资”企业，因而达标车间的水平同现在认证企业的水平有一定的距离。后来邵明立局长问过我达标企业的水平情况，我如实地汇报，讲了几点：1、我们达标检查是认真的，企业事先做了大量整改工作，并有部分企业未通过达标检查；2、做为行业主管部门达标检查工作的风气是好的，没有收到也没有发现任何的违规举报；3、达标后的企业三年未出现产品抽查不合格的现象；4、达标转认证前，我们又进行自查，撤销了两家管理下滑企业的资格。事后国家局对达标转认证的企业进行了抽查，山东省抽查的最多，也全部合格，应该讲，对这项工作是问心无愧的。那时推行GMP的大环境是比较艰难的，整个医药行业在思想意识和舆论导向上，并不利于实施GMP，比较时兴的一句话是“实施GMP是早死，不实施GMP是等死”，又一定的抵触和悲观情绪。当时实施GMP的阻力可想而知。
1998年国家药品监督管理局的成立，开启了实施GMP的新纪元。同年修订了《药品生产质量管理规范》（GMP），制订了GMP的附录，使得我国的GMP实施在同国际接轨的基础上，具有可操作性。邵明立局长自国家药监局成立以来，就分管GMP工作，对我国的GMP推行和实施做出了重大贡献。他多次对GMP工作进行调研，仅为GMP工作专程到山东就有二、三次，为实施GMP制订了有效的切合实际的政策和措施。确定了分期实现GMP的工作思路，制订了GMP认证工作进度时间表：2001年底前水针；2003年底前其他制剂及原料药；而后医用氧气与中药饮片。对于GMP认证，起初多数药品生产企业是被动的，只要能够通过GMP认证，能少改一点就少改一点，寻找最低标准。当时在接受企业咨询时最常听到的一句话就是：“我们这几条达不到要求，能否通过GMP检查。”
自1998年至今这十年是在全国范围，内真正意义上实施GMP的十年，是企业在社会主义的市场经济条件下运行的十年，也是在新的模式下进行药品生产环节监管的十年。十年的工作不是一帆风顺的，时刻都隐藏着一定的风险，推行GMP工作，就是在化解风险解决矛盾中前进。例如实施GMP认证工作的几个时限能否有效的完成，需要做大量的苦口婆心的宣传教育工作，需要做大量周密细致的摸底调研工作。工作不能做成“夹生饭”，毕竟法不责众，工作的要求应使大多数乃至绝大多数管理相对人都能接受，都能够完成。
2003年7月1日，要求所有未达到GMP要求的药品制剂和原料药生产车间全部停产，这是一项比较艰难的工作，也是在实施GMP过程中必须迈过的一个坎。顺利完成的话，中国医药工业实现一个质的飞跃，若执行不好，出现上访、请愿等大乱子，后果就不堪设想。为能顺利地达到预期的工作目标，各级药监部门面向药品生产企业做了大量的宣传、教育、解释工作，在期限到来时，又不断的现场督查，防止反弹现象发生。这项工作顺利完成，仅山东省就有50多家达不到GMP要求的企业实现了停产或部分停产。事过之后，总算一颗悬着的心放了下来，长长地舒了一口气。

二、现状及评价
GMP既是药品监管部门对药品生产企业进行监管的主要内容，又是药品生产企业在生产过程中自我管理的主要依据，它对于整个药品生产环节成败兴衰起着至关重要的导向作用。回顾多年来的工作，特别是近十年的变化，可以看清GMP起到的作用，及应给予的评价。
1、药品生产企业的生产条件得到极大的改善。在2000年前通过认证的生产车间，当时的老车间现在都已淘汰更新，新的车间也进行了大的改造；现在的生产设备、装备也已进行了更新，新的生产设备是以国产为主，总体可达到10～15年前的国际水平。检验仪器达到2005版药典规定的要求，也能跟上国际先进水平的步伐，一般药品生产企业也都按照检验要求，配置了液相、气相、紫外、红外等仪器。从硬件条件来看，除设备仪器的自动化、机械化程度上比发达国家的企业尚有差距外，大部分药品生产企业的装备同他们也在同一水平上。许多药品生产企业的管理人员深有感慨地讲：现在就是条件一般的生产车间也比十年前国内最好的生产车间条件好。
2、人员素质有所提高，GMP的认识得到深化。现在每个药品生产企业都有一定的相关技术人员，多数企业也重视了员工的岗位培训；生产经营情况好的企业，大学本科以上的技术人员可达总人数的10％以上，整个社会药学及相关专业的技术人才资源充足。GMP认识水平得到较大提高，不仅药监部门有一批高水平的GMP监管人员，而且药品生产企业特别是大型企业和效益好的企业，有着一大批有实践经验的GMP工作人员，对提高我国药品生产企业的监督和管理水平，做出了贡献。整个行业的思路向着提高GMP水平方向发展，十年前的“早死、等死”论没有了，六、七年前GMP整改时“尽量少改几项”讨价还价的也很少见了；取而代之的是部分先进企业，在实施我国的GMP同时，自觉地向欧美先进标准靠拢。
3、医药工业得到长足的发展。GMP的实施提高了对药品生产企业的要求，不是制约了生产的发展，而是在向国际先进生产水平迈进的同时，促进医药工业的发展。我国医药工业近十年来以平均超过20％以上的速度向前发展，高于全国工业的GDP的增长。山东省医药工业也获得较大发展，按统计部门的口径，1995年医药工业销售收入68亿，2003年240亿，2006年750亿，2007年980亿，已居全国首位。
4、药品质量得到提高。从宏观上讲我国的药品质量是有所提高的，首先是执行了同国际标准基本接轨的05版药典，检验标准本身就有所提高；其次，生产的环境条件不断改善；第三，生产、流通环节的监管不断加强。从山东省看，除中药饮片，医院制剂外，工业企业的药品抽查合格率在99％以上。十年前我还是省医药局的质量处长时，全省的药厂二、三年内不出重大质量事故就很不容易了，现在近十年来药品生产企业未发生重大质量事故。
5、认证管理工作规范化。国家与省建立了两级认证管理机构，山东省的认证检查员由最初的30余人发展到100多人，能够承担日常的认证监督检查工作。认证管理工作，制度健全，程序完善，方法可行，工作规范。
6、GMP实施工作还存在一些不足：①药品生产企业GMP水平参差不齐，有一部分企业不仅口服制剂、注射制剂走向国外，出口欧美市场，而且还有无菌产品被允许进入欧美澳等国家和地区；但也有少数企业发生重大质量事故，乃至药害事故。②有相当一部分药品生产企业，日常不能完全按GMP规定要求去做，特别是软件执行不好，记录不完善，真实性不够，应付GMP检查。③部分GMP检查员的业务水平、职业素质有待提高。
7、对实施GMP工作的评价。国家药监局成立已十年，全面推行GMP工作也已十年。我接触的所有的药品生产企业对推行GMP都是认可的，认为方向是对的；对于前一段个别否认推行GMP的言论是反对的，是抵触的。大家认为，实施GMP使药品生产环节的管理和监督的水平都产生了质量飞跃，部分已同国际接轨，对规范药品生产企业的生产质量管理过程起了不可替代的作用。实施GMP功不可没，推行GMP已不可逆转。

三、建议
1、加强GMP检查员的队伍建设。进一步加大培训、交流的力度，不断地提高业务水平，端正工作作风，倡导敬业精神，树立公仆形象。
2、GMP检查方式向国际上通行的作法靠拢，淡化证书的作用。检查时掌握的尺度应尽可能的统一，对检查中条款有争议和不明确的，应尽量明确，防止检查人员对条款的自由解释权。减少因检查员水平所限，而造成的人为评价差异。
3、修订GMP。修改后的GMP应更加精练原则、体现基本要求，同时可编写不同类型的附录。提倡GMP检查员同企业探讨研究，提倡企业在实施GMP中的创新。GMP是一种原则，而不是教条，实施GMP“没有最好，只有更好”，要与时俱进，在实践中不断完善提高。
4、对违反GMP的企业，除少数采用行政处罚外，多用社会媒体曝光的方式进行批评教育；强化药监部门对舆论媒体的导向作用，用市场这只无形的手来淘汰低水平的落后企业。
5、加强对实施GMP工作的正面宣传报导。现在关于药监及GMP实施工作的正面报导太少，一有情况，往往就是负面新闻。现在工作很忙，但不能老忙着“救火”，忙着查处，可以宣传推广各类企业在实施GMP工作中的典型事例。

（山东省食品药品监督管理局  汤万培）

对我国实施GMP二十年的几点认识和体会

一、GMP的起源及我国制定、实施GMP的过程：
70年代末，随着对外开放政策和出口药品的需要GMP在我国受到各方面的重视，经过1988年卫生部修订，于1992年颁布了修订版，1998年国家药品监督管理局成立后，修订颁布了《药品生产质量管理规范》(1998年版)。自国家药监局成立以来，进一步加大了实施药品GMP工作力度，确定了分剂型、分步骤、限期实施药品GMP的工作部署。
根据《药品管理法》及国务院领导指示精神，国家药监局在2001年下发了《关于全面加快监督实施药品GMP工作进程的通知》（国药监安［2001］448号），规定所有药品制剂和原料药生产企业必须在 2004年6月30日前取得“药品GMP证书”，自2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的一律停止其生产。这一举措有效地推动了我国制药企业实施GMP的步伐。
GMP发展简史可以看出：我国实施GMP起步较晚，在实施过程中，起始阶段基本参照国外GMP、结合中国实际对部分条款进行了适当调整、修改、完善，但是随着中国经济20年来飞速发展，对GMP的理解和实施也呈现出加速度发展的态势。世界卫生组织于上世纪七十年代指出，全球死亡的患者中有三分之一并不是死于疾病本身，而是死于不合理用药。在如此沉重的药品生产使用背景下，使人们不得不反思在药品研制、生产、使用环节的安全性控制问题。
二、GMP实施基础和管理对象
GMP是英文Good Manufacturing Practice的缩写，其实施的目的是防污染、防混淆、防人为差错。从某种意义上说，GMP是全面质量管理(Total Quality Control，TQC)在药品生产中的具体化。特点是：从事后的检验“把关”为主，转变为以预防、改进为主；从“结果”控制变为“过程因素”控制，并要求—切操作均有据可查。GMP是药品生产的指导准则和质量保障。
GMP的中心指导思想是：任何药品质量形成是设计生产和检验的过程。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。即有章可循、照章办事、有据可查。它的内容可以概括为三要素：硬件、软件和人员。1、硬件是基础
硬件指厂房与设施、设备等。生产环境的洁净度直接影响到药品生产的质量，这样就要求厂房应根据不同药品的生产工艺而设计成不同制剂和规格的洁净厂房，并且在经济上要达到最佳和对资源的最合理的利用。GMP硬件部分的实施属技术进步范畴，客观上需要相应的经济实力作支撑。
然而客观事实是：一方面我国的经济发展水平远低于发达国家，政府财政无力扶持企业实施GMP，而企业自身的经济状况也普遍较差；另一方面，日益严峻的国际、国内市场竞争状况又迫使我们必须使所实施的GMP标准向国际先进水平靠近。在这种情况下走与发达国家相同的路子、采用相同的手段和方法去实施GMP显然行不通。这就迫使我们在GMP的具体实施手段和方法上做文章，采用跨越式的手段和方法，走出一条适合国情的实施GMP之路，即在保证实现与发达国家水平相近的GMP前提下，最大幅度地降低GMP的实施成本，用比发达国家低得多的资金投入实现与发达国家水平相近的GMP水准。
在实施GMP初期，我国规定企业自主申请品种认证和企业认证分步实施的原则，比如率先申请粉针剂、水针、西药制剂中的特殊制剂、中药普通制剂的洁净度30万级的标准等，中药制剂前处理、中药饮片炮制和制剂原料等分步实施认证申请，就是适应我国国情的一项举措；但是随着我国经济实力的增强、出口药品份额从零开始发展到越来越不可忽视的比例，GMP也进行了一次次的修订，与国际上GMP标准差距逐渐缩小。
2、软件是保障
　　GMP软件系统主要包括生产管理、质量管理、技术管理、厂房设施和设备管理以及物料管理等五大系统。GMP软件系统构成按其性质可分为标准和记录两大部分，其中标准分技术标准、管理标准和工作标准，而标准操作规程(SOP)在软件系统中属于工作标准中的一类。因各国的GMP虽基本内容相似，但GMP并没有具体到每一个企业应当如何做的地步，这就要求每个企业必需制定出各自实施规范的具体规定和要求，这些通常包括在标准操作规程内，比如在操作岗位中，做到“一平”、“二净”、“三见”、“四无”，即：工房四周平整光洁； 玻璃、门窗净、地面通道净；轴见光、沟见底、设备见本色；无油垢、无积水、无杂物、无垃圾。因此，SOP是GMP规范中有关内容在某一特定企业的具体规定，是企业认识和实施GMP水平的具体体现。随着我国制药企业对GMP的认识不断加深，制定的SOP也向合理、合规、可操作上迈出了一大步。
通过贯彻GMP,企业已将所有制造过程的行为通过起草、审核、批准执行的文件，以及各项制度和程序予以法制化，例如药品生产必须依据批准的工艺规程，按规定的处方、批量和制法进行；依据工艺规程制定批指令和生产记录，用以记载单批的生产历史和与生产质量相关信息；工艺规程、批记录不得随意修改，需按文件规定程序进行修订、并履行审批手续。
通过这些措施和企业的自检、上级监督管理机构的审核，企业不断地进行纠偏和持续改进，使药品制造全过程中可能存在的污染、混淆、差错等质量风险降低到最低程度。
这就是我们为什么要实施GMP的意义所在。不言而喻，GMP也是我们防止质量风险的最有效法规和手段。
3、人员是关键
　　最初人们并没有认识到这一因素在实施GMP过程中的重要性。随着改革开放，各行各业快速发展，越来越多的制药企业认识到：在GMP硬件、软件和人员这三大要素中，人是主导因素，软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的“GMP人”，再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。越来越多的制药企业认识到：必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，首先树立良好的职业道德观，要象抓软、硬件建设工作那样，抓好“GMP人”素质提高的建设工作，通过贯彻GMP，培养和建立了一批具有GMP意识——包括法规意识、质量意识、规范操作意识、质量保证意识、持续改进意识的人员。养成了良好激励和约束并存的习惯：职业习惯、卫生习惯、学习习惯。

三、截止到2008年GMP整体情况
1、国家药监局对制药企业监管情况
2007年我国共注销药品申请7000多个，同时有588个药品、医疗器械的批准文号因不符合相关规定被注销，157张药品生产许可证书被依法收回，370多家药品、医疗器械生产企业被责令停产整顿。
2、2007-2008年发布的相关法规
发布了新版GMP认证检查条款、药品召回管理办法、药品注册管理办法、关于向生产企业试行派驻监督员的通知、生产质量受权人制度（试行）、国家基本药物制度、奥运食品药品安全保障、GMP检查形势革新（剂型+品种相结合）、《药品说明书和标签管理规定》等一系列文件。新《药品GMP认证检查评定标准》已开始施行，新标准加强了对企业软件的监督检查，细化了对企业人员配置、质量控制、物料采购、文件管理等方面的检查项目，这就使那些只重视厂房、设备等硬件建设而忽视软件建设的企业难以过关。
飞行检查，这种不事先通知的突击检查对企业触动很大，对企业增强实施GMP的主动性和自觉性、加强药品生产现场管理工作起到很大的督促与推动作用。
3、与其它行业的配合关联性
起初，国家对药品企业的管理，主要侧重于对药品制剂企业的管理，但是当药品企业发展到一定程度时，对其上游企业的管理成为制药企业发展的障碍。
药品生产质量并不单纯取决于制药企业的生产全过程，还涉及到参与形成产品的每一个环节，包括药品生产的起始原料的原料、辅料、包装材料、生产设备等等。所以，要求这些相关行业也要支持或参与GMP并建立起全过程的质量保证体系。
4、质量受权人制度的实施
受权人必须具备一 定的资质并经过培训，药品监管部门对受权人实行备案制管理。企业应为受权人履行职责提供必要的条件，同时确保受权人在履行职责时不受到企业内部因素的干扰。
因受权人玩忽职守、失职渎职等行为，造成企业质量管理体系存在严重缺陷、发生严重药品质量事故的，在药品ＧＭＰ实施工作中弄虚作假等情形的，应当追究受权人的相应责任。情节严重的，省级药品监管部门将责成企业另行确定受权人，并视情形给予通报。有违法行为的，应依法追究受权人的法律责任。
5、全国食品药品专项整治
为严厉打击制售假劣药品犯罪活动，确保人民群众饮食用药安全，2006年8月，国务院部署在全国开展为期一年半的整顿和规范药品市场秩序专项行动；2007年8月，国务院决定用4个月的时间，在全国开展包括药品在内的产品质量和食品安全专项整治。
　　一年多来，食品药品监管系统树立和实践科学监管理念，认真开展食品药品专项整治，健全食品药品安全责任体系，创新监管手段，完善监管制度，规范市场秩序，监管力度前所未有，整治成果前所未有，社会影响前所未有，初步扭转了被动局面。

四、企业实施GMP的前景
我们知道药品可以治疗各种疾病，挽救生命。健康的维护离不开药品，提高生活质量也离不开药品。作为药监工作者，我们的使命就是保障药品安全、有效、均一、稳定。而GMP管理体系对生产过程的各要素进行了明确的规定，以避免抽检的局限性并降低药品质量风险。企业按GMP建立适宜生产的厂房、设施，组织一支训练有素的人员队伍(包含管理人员和生产人员)；选购符合法规要求的物料；用经过验证的方法进行生产；组织(机构)一套完善、可靠、有效的质量保证系统，将企业的所有制造过程的行为通过起草、审核、批准执行的文件，以及各项制度和程序予以法制化、规范化，并通过企业的自检、上级监督管理机构的审核，不断的进行纠偏、持续改进，使产品制造全过程中可能存在的污染、混淆、差错等质量风险降低到最低程度，并进行完善的售后服务(包括收回和不良反应管理)，才能确保药品质量万无一失。
因此实施GMP是一项只有起点而无止境的工作。
五、几点建议
自88年我国推行GMP管理以来，我国医药工业得到长足发展，体现在人员素质得到大幅提升，硬件建设已基本和国际发达国家接轨，质量保证体系已建立且运行正常，各项标准已基本完善，各项制度已基本健全，对我国医药工业健康、有序发展起到了积极、有效的作用。
实施GMP认证制度以来，国家局和省局培养了一批优秀的认证检查人员，他们为我国的医药工业发展发挥了积极作用。依据我国法律规定，GMP认证工作是一项长期实施的管理制度，因此，探索建立检查员队伍建设和管理长效机制势在必行。
建议国家局认证中心在现有基础上进一步确立和完善认证检查员管理制度，探索建立注册登记、管理、培训、出勤考核、奖惩、淘汰等系统的管理制度。为加强和国际间的交流，应重点培训一批外向型GMP检查人员。利用信息手段，采取切实有效措施，加快检查人员的培训，以适应医药工业新形势的发展需求。
制定相应措施和政策，督促企业建立健全诚信体系，支持企业把诚信纳入到企业文化建设、生产、管理、服务的整体中，规范行为，对不诚信的行为进行警示、处理，实行激励和约束并存，提升企业诚信度，确实发挥企业质量保证体系的功能作用，努力促进我国医药工业得到健康、有序发展。

（山东省食品药品监督管理局  杜建国）

药品GMP认证现场检查管理探讨

药品生产是一门复杂的科学，在从原料到成品的生产过程中要涉及到许多的技术细节和管理规范。其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品生产不符合质量要求，也就有可能生产出劣质药品。因此，必须使药品生产全过程实现可控，只有生产药品的整个体系安全可靠，才能保障药品的安全有效。药品生产企业实施GMP最主要的目的就是使生产药品的全过程可控，能实现设计的质量要求；我们药品生产监管部门进行的GMP认证也就是确认企业的生产质量管理体系是否达到法规的要求。药品的GMP认证现场检查是药品监管进行GMP认证中十分重要的一个环节，现场检查管理的优劣直接关系到认证的质量，关系到上市药品的安全有效；关系到公众的用药安全；为此，探索和完善药品GMP认证现场检查管理是十分必要的。作者通过实践和研讨获取的些微效果和体会在本文提出以供商榷。
药品GMP认证现场检查是认证组织机构受国家行政机关委托实施行政审批的关键一环；是药品生产监督管理不可忽缺的重要技术支撑。它的管理范畴包括：现场检查的定位、现场检查的目的、现场检查的准备、现场检查人员的选派、现场检查实际情况的真实反馈、科学分析企业实施GMP现状并做出实事求是公正判断。
    药品GMP认证现场检查管理首先是现场检查的定位，要明确该做什么，如何做。要切实做到准确到位不越位，管理就不能缺位。由于中国特色的药品监管体系决定了药品GMP认证现场检查的两重性，一是代行政府对药品生产监督管理、实施行政审批的行政执法性；二是具有很强的专业技术性。检查员仅仅是接受委托实施现场检查，所以，在管理上要有很强的政策和业务指导，同时还要向行政机关准确反馈企业实施GMP情况并提出建议。
药品GMP认证现场检查管理要明确现场检查的目的，现场检查就是检查员到达药品生产现场核实实施GMP的现状，确认动态状态下药品生产质量管理系统的安全可靠。现行的所有的法律法规和指导大纲都是为了一个目标：控制，现场检查的核心——控制是关键。可控是我们的出发点，每个关键点皆在控制之中，我们才能对上市药品的安全有效放心。现场检查就是要检查企业确实能有效地控制其所生产品种的处方和生产工艺；就是要核实企业真正做到了能有效地控制其供应商的质量；就是要检查企业切实做到了每个生产环节的质量控制。
    药品GMP认证现场检查管理要认真、细致做好现场检查的准备，这包括派出机构的准备和检查员的准备。派出机构要详细地审阅企业申报资料，通过技术审阅制定可操作性好的检查方案，一个好的方案应该把需要在现场核实的问题和特别需要关注的细节编入提醒检查员；同时依据检查对象的不同选派合适的检查员，并为检查员到现场后顺利展开检查做好准备工作和临时遇到疑难问题的指导。检查员接受任务后第一要有心理准备。现场检查工作是一项十分辛苦、从专业技术到廉政勤政考验人、锻炼人的工作。要有不怕苦的精神，时间紧任务重，路途颠簸；要有不怕难的精神，到现场后面对形形色色复杂情况，如  符合标准——顺利通过、存在一般缺陷——有望通过、不符合标准——不予通过等等。不是一切都顺利，越是状况不好越要坚持原则。第二要有思想准备。通过一切可了解的途径（如上网查询和相关资料）对被检企业的经济性质、企业的现状、法人的社会背景、品种及其生产工艺的关键点进行初步接触。最主要的是思想上要始终将人民的利益高高举过头顶，为上市药品的安全有效要坚持原则，熟练掌握认证标准，严格执行标准，认真履行职责。第三要有专业知识的准备。你所检查的企业的生产范围和产品：a．制剂还是原料药，b．血液制品、化学药、生物制剂还是中成药，c．专利药还是非专利药，d．处方药还是非处方药；你所检查的企业采用何种生产技术： a．生物技术 / 天然物质提取 / 化学合成，b．无菌还是非无菌，c．物理形态（剂型）。以及其他问题： a．需要使用那种设施，b．生产产品需要那些设备，主要设备是什么，c．有没有生产环境的特殊要求等等，做一些必要的专业知识方面储备。
药品GMP认证现场检查管理要培养并拥有高素质的检查员。现场检查过程要维护政府形象 ，要展现检查员的道德、素质和修养。严谨的管理就要有一套完整规范的管理制度，要有一系列科学的培养规划，要有一个分级管理的检查员库。按检查员的行为准则、检查员的业务水平、检查员的道德修养建立信誉和实际能力档案。要切实加强现场检查员的专业技术和素质培训，使我们的检查员具备高的素质、精的专业、美的道德。要求检查员熟悉GMP认证及监督管理的有关法律法规、熟知现场检查的程序标准和方法、具有较强的交流、沟通和文字写作能力、为人正派，公正廉洁，认真负责、身体健康，能够胜任繁重的现场检查任务。要建立和完善现场检查的技术、信息交流平台，组织权威专家进行及时答疑、指导，和网上研讨、切磋。
药品GMP认证现场检查管理要设置严谨、规范的检查规则，在这里着重强调几个问题。（1）依法检查： 严格遵循《药品管理法》《行政许可法》《GMP》《药品GMP认证管理办法》实施检查。（2）遵循方案：检查小组不要轻易改变预定的检查方案，如确需变动应及时征得派出机构的书面同意（传真或电子邮件）；在现场不要被企业的安排所左右，避免该检查的重点没检查透以及关键点的遗漏，造成随意性、欠科学性的责任缺损。（3）基本原则： “没有书面记录，就没有发生”，检查员要认真做好现场检查记录，客观地记录为公正、准确的评价提供依据。（4）注意重点： 侧重检查药品生产过程的规范性，不要过多纠缠技术问题。（5）坚持职责：检查人员的职责是发现问题，而非“现场指导”，因此要多问少讲，不要对被检查单位妄加指责，或给与不负责任的建议。（6）求真务实：鉴于现场检查的复杂性，许多问题可能会有多种正确的途径和措施，因此要具体问题具体分析，不要非此即彼，搞“一刀切”，关键要看是否符合GMP的原则，并确实始终如一，能够保证长期效果。（7）重视证据：对提出的任何问题均应以事实为依据，要善于现场取证。（8）客观全面：不要“以点代面”和对被检查单位是否合格轻下结论。更不允许检查未全面结束就下结论，要遵循行政许可的一次告知原则给企业下一个较全面的负责任的评价。
药品GMP认证现场检查管理要抓好撰写现场检查意见和综合报告，现场检查报告应注意：（1）内容要全面： 应包括检查发现的问题、存在的事实、依据的标准（GMP、有关法规、检查条款）.（2）重点要突出：主要叙述重要问题或缺陷，切忌不分主次，胡子眉毛一起抓；更不能避重就轻，轻描淡写，回避严重缺陷。（3）用词要准确：避免使用容易引起歧义或误解的语言，切意尽量到位，恰如其分。（4）以事实为依据：任何结论均应有具体事实作支持，杜绝随意性，体现责任心和严肃性。
药品GMP认证现场检查管理要特别注意提醒现场检查人员：（1）现场检查涉及到GMP的是各个方面，涉及面广；（2）在GMP中没有僵化的规定；（3）GMP的各种要求都有一定的目标，可它并不限定采用什么样的方法和手段去达到确定的目标，但它要科学、合理；（4）采用何种技术手段必须由企业自己决定，实践是检验真理的唯一标准；（5）人们用“现行的”来说明GMP是动态的、发展的；（6）都应当记住我们必须说明理由，以理服人科学结论。没有证据就无法说明理由，因此，必须有各种必要的记录和取证取样。
综上所述药品GMP认证现场检查管理直接关系到GMP认证质量，科学的管理必定有公正的现场检查结果，公正的现场检查才能保障实施GMP的质量。

（福建省食品药品监督管理局  黄怀元）

药品生产企业通过GMP认证后
建立切实有效的监管机制的几点体会

我国药品生产企业自1988年开始实施药品GMP认证，自1999年7月1日开始全面的、强制性的实施药品GMP认证以来，多数药品生产企业投入资金在硬件系统、软件系统建设和人员培训等方面下了大力气，通过技术改造、引进技术人员、强化培训、制订生产和质量管理一系列文件等手段按时完成了药品GMP认证，使企业基础管理明显得到改善，厂房、生产设施和设备等装备水平显著提高，药品的安全性和有效性得到了保障，药品生产质量得以改进，使药品生产达到了安全、稳定、均一、有效、符合法定质量标准的要求。保障了人民群众用药的安全有效。也使企业整体实力和品牌形象得到了一定的提升，有效地支持了产品的市场推广和销售。
企业药品GMP认证通过后，如何巩固药品GMP认证成果，如何加强对药品生产企业GMP认证后的管理，建立切实有效的监管机制是药品监督管理部门必须研究探索的课题，本人在近年来从事药品GMP认证、GMP跟踪检查、GMP飞行检查、监督检查的工作实践中感到：药品生产监管是一项法规性、政策性和专业性均比较强的工作，监管人员能否做到对药品生产的有效监督，是药品监管系统行政能力和执法水平的主要表现。药品生产的监督管理要适应新形势的需要，监督的机制要创新，必须提高监管工作的科学性、针对性和有效性。
一、药品GMP飞行检查、监督检查中发现的问题
药品生产企业通过GMP认证后，能否保持发展和提高，主要取决于企业管理者及企业员工群体的素质，取决于企业动态的持续的药事法规、GMP的再培训是否实施、对培训效果是否进行评估。多数企业在通过药品GMP认证后，生产和质量管理有了进一步的加强，能严格按照规范和规程进行生产，任何时候进行检查，都能做到良好的生产管理状况。但我们在药品GMP飞行检查、监督检查中也发现有一些企业往往重视GMP认证现场检查，轻视平时GMP的贯彻实施，GMP认证通过后就认为万事大吉，出现管理滑坡。有些企业则满足于当时的认证状态，看不到实施GMP是一个动态的发展过程。检查发现主要存在以下几种情况：
1、质量、生产管理部门人员调动频繁，QA、QC、生产技术人员不能保持相对稳定，新招收的员工缺少有效的上岗培训。
2、洁净车间和生产设备，特别是无菌制剂车间洁净区、设备不能有效维护；洁净区地面、墙面脱落，天棚、墙壁、高效送风口粘满灰尘，回风口堵塞；百级洁净区灌装设备、容器生锈等。
3、空气净化系统、工艺用水系统未按规定维护和清洁消毒，尤其是较长时间停产后。
4、擅自改变生产工艺和参数，批生产记录不真实。
5、检验原始记录不真实，成品、原料药未全检，委托检验项目不能每批检验，特别是无菌制剂未按批检验无菌等。
6、由于价格等因素，部分制剂生产企业频繁更换原辅料、药包材供应商，更换供应商后未作严格审计和相应的工艺验证。
7、以化工原料代替药用原料，生产制剂使用无批准文号的化工原料。
8、物料包括成品和原料未按规定温湿度要求储存，有的物料必须在阴凉库保存而存放在常温库，有的阴凉库平时不开空调，达不到阴凉库的要求。
9、未按规定进行留样观察和稳定性试验。
10、有的还偷偷在未通过GMP认证的老车间生产。
二、创新监管方式和程序、建立有效的监管机制
1、建立使用评价机制，建立、加强对药品生产企业监督等级评价工作，进一步推进安全信用体系建设，强化企业自律，树立诚信理念。对监督等级高、诚信度好的企业可以免于或减少检查频次。对监督等级低，诚信度差的企业实施全面重点检查。
2、抓好GMP跟踪检查和认证后的动态监管，加强对药品生产企业日常的监管工作，建立GMP全方位动态监管机制，制订出切实有效的监管办法，规定认证后的随机监督抽查、有因检查、跟踪检查内容，重点检查认证现场检查中发现的缺陷项的整改情况和药品质量抽查中发现的问题，提高企业在日常生产过程中的安全意识。今后应不断完善和提高GMP技术指标，加强GMP软科学的研究，推行实施动态药品生产质量管理规范（cGMP），逐步与发达国家接轨，为我国医药企业参与国际竞争打下基础，也为我国药品监管工作参照国际惯例和向国际监管模式发展开创条件，摸索经验。
3、促使企业提升实施GMP的理念，抓好人员培训工作，GMP认证除了需要良好的硬件条件和完善的管理文件外，还需要一支有相当管理水平、技术过硬的高素质人员队伍，因为制药行业属于技术型生产行业，GMP管理措施的落实程度完全取决于执行人的技术水平及素质的高低，所以GMP规范中首先谈到的是“机构与人员”。对于人员素质的要求，不仅体现在受教育的程度、相关制药行业从业经验，还要求进行“再培训”，用GMP规范指导人的思维方式和行为。只有这样才能保证良好的硬件能够提供一个科学、合理、稳定的工艺条件，软件的管理落实到各个生产环节，才能够真正体现GMP的宗旨思想--对药品生产的全过程提供质量保证。
4、促使企业提高竞争意识，实施GMP认证后，进一步增强了企业的质量意识，促进了制药企业的结构调整和产业升级，在一定程度上抑制了低水平重复生产，企业的效益和产品质量也有了较大提高，竞争能力明显增强，但企业通过了认证不等于拥有了市场，认证了也不是就可以高枕无忧了。笔者认为，在GMP认证后，制药企业将面临新的难题。首先，从国家实施GMP认证的初衷来看，GMP从来就不是目的，而是手段。国家食品药品监督管理局对于GMP认证曾明确表示：不鼓励所有的药厂所有的车间都进行GMP改造；转产、重组、兼并同样是制药企业的可行性出路。GMP认证不仅是在执行新的行业标准，在努力让中国的制药企业与国际接轨，同时也是一个行业整合的手段，目的是使制药行业重新洗牌，淘汰那些生产能力低下、项目重复、拖行业后腿的企业。其次，从企业自身来讲，GMP不是护身符，也不是通行证，它只是一条新的起跑线，GMP认证的通过意味着新一轮竞争的开始。经过强制认证的大浪淘沙，胜出的企业都站到了这条新的起跑线上，在未来的医药市场上，大家只能凭借自己的实力去追赶国内外先进企业的脚步，面对面地和他们博弈。在这样的同台竞技中，任何一家企业的弱点更易暴露，缺陷也更容易受到攻击。制药企业要想战胜对手获得进一步的发展，需要以药品GMP认证为起点开始新的征程。
我国现行的药品GMP要求还处于“初级阶段”，仅是从形式上要求。而企业要让自己的产品打入国际、国内市场，必须从质量、生产管理上与国际接轨，方能获得市场认可。从cGMP培训开始，推行实施cGMP是个可行的路子。
(浙江省绍兴市食品药品监督管理局  邵水娟)

一番耕耘 几多收获——中国药品GMP20周年回眸

1985年7月1日，新中国第一部药品监管的法律《中华人民共和国药品管理法》正式实施，标志我国的药品监管步入了依法管理的轨道。尽管立法的时候，我国还处在计划经济时代，但是《药品管理法》立足当时社会基本情况，构建了我国药品质量和安全监管的基本框架。尤其是对药品生产的监管，在药品基本上还是手工、半机械化、甚至作坊式的生产方式下，大胆吸收了国际上发达国家通行的《药品生产质量管理规范》（简称GMP），体现了前瞻性，为保证药品质量和安全奠定了法律基础。1988年3月，卫生部发布了《药品生产质量管理规范》，中国的第一部GMP宣告诞生。
1990年11月，为充实机关药品监管专业干部力量，我从浙江医科大学调到浙江省卫生厅，开始了药品监管职业生涯，因此有幸见证了我国药品GMP的发展。
90、91年，刚好是《药品管理法》实施后的第一次换发《药品生产企业许可证》，为熟悉工作，我参加了省内30多家药品生产企业的换证验收。一圈转下来，感觉那时除少数国营骨干药厂外，生产条件都不太好，生产上以传统的经验管理为主，缺乏技术和管理人员。那个年代，GMP是个新鲜事，相关的资料、信息不多，还不为大家认识，企业中熟知GMP的很少，监管人员中熟悉的也很少。鉴于我国当时药品生产的实际，88版GMP未强制实施，仅仅是推荐。 1993年2月，卫生部参照世界卫生组织（WHO）最新的GMP对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行了修改，发布《药品生产质量管理规范》（1992年修订），对实施作出具体的要求。
这一年，邓小平同志发表南巡讲话，党的十四大胜利召开，明确我国要建立社会主义市场经济体制，给医药经济发展带来了生机和活力。随着医药行业逐步扩大对外开放、一大批知名跨国制药公司来华投资办企业，对GMP的传播、推广和运用起到了积极的作用。改革开放先行的浙江，新办药厂积极性高涨，企业扩建和改造增多。聪明又精明的浙江人市场意识强，质量观念也强，对GMP的认识主动积极。那段时间，我省新建和改造的企业、车间，在硬件上已经开始融进GMP的要求，管理上也积极进行探索，常有企业要我们介绍好的企业去参观、学习、取经。我们这些监管人员，也在药品生产的发展和监管中逐步学习、实践、锻炼和提高，全行业推广GMP的氛围逐步在形成。卫生部开始积极宣传、推广，筹划实施GMP的认证。行业主管部门也积极组织行业推广GMP，开展达标活动。
1995年4月，由卫生部牵头组建的中国药品认证委员会成立，卫生部也成立了药品认证管理中心，从95年10月起开始接受药品生产企业的GMP认证申请，开展认证工作，我国的GMP这才算正式拉开了序幕。由于监管部门接受过GMP系统培训、能独立开展GMP检查的人员很少。为适应工作需要，1996年下半年，卫生部药品认证管理中心举办了二期药品GMP检查员培训班，我有幸参加了97年春的第三期培训。还记得当年授课的是活跃在GMP一线的盛曙光、张学祺老师以及西安杨森等合资企业的专家。至今我还保存着第三期培训班的名册，许多同志已成为药品监管工作的领导、骨干和专家，发挥重要的作用，其中有现国家局药品注册司张伟司长。
1997年1月，《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》出台，《决定》要求“严格按照药品生产经营质量管理规范，加快医药生产经营企业的技术改造，加强科学管理”，卫生部随即出台了《关于加强药品GMP管理工作的通知》，强调“实施药品GMP制度是药品监督管理工作的重要内容”，要“作为新时期药品监督管理工作的一项重要任务来抓”。同时，选准血液制品和生产新药作为实施GMP的突破口，规定了1998年12月31日前未通过药品GMP认证的血液制品生产企业，将不得生产血液制品，撤销药品批准文号；1998年7月1日起，未通过药品GMP认证的企业，卫生部不再受理生产新药申请；批准新药的，只发给新药证书。新开办药品生产企业未通过药品GMP认证的，不发给《药品生产企业许可证》。我国药品GMP制度的实施进程由此步入了快车道。
1999年6月，也就是药品监管体制改革、国家药品监督管理局组建一年后，又修订发布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），并对粉针剂、注射剂、基因工程产品、仿制药强制实施GMP时限分别作了规定。到2004年6月30日，我国境内所有上市药品制剂（包括原料药）实现了按GMP要求生产。2006年1月1日起所有按药品管理的体外生物诊断试剂、2007年1月1日起所有医用气体、2008年1月1日起所有中药饮片也实现按GMP要求生产。
在不到20年的时间里，在基础十分薄弱的制药业全部实现了按GMP要求生产药品，是我国现代制药业的一次革命，是药品监管历史上值得重彩浓墨的篇章。实施药品GMP极大地改进了药品生产的质量管理，缩短了我国制药业与国外的差距，促进了制药业的发展，提高了药品质量和安全的保障水平，也使我们这支迅速发展壮大的监管队伍能力和水平有了很大的提高。浙江还创了几个GMP的第一：当时的杭州中佳制药厂是内资企业第一个取得GMP认证证书的单位；原料药获得药品国际认证最多的省份；国内第一个药品制剂通过FDA认证。GMP的实施促进了药品质量的提高，从近年我省药品抽验结果看，合格率已由2002年的87.9%,逐步提高到2007年的97.8%。尽管2000年省药监局组建后，我转到了稽查岗位，后又因工作需要到了药品注册部门工作，但GMP初创的这一段经历、得到的收获，悉数运用到了稽查和药品注册工作中，为这两块工作的创新、提高和完善注入了生机并取得了成效，收益匪浅。
当然，我国的药品GMP与世界发达国家近百年的现代制药工业、现代管理和近40年推进GMP的历史相比还很短暂，许多方面还要进一步研究探索。首先，我们的GMP处在政府主导阶段，GMP认证还由政府来搞，许多企业还在被动接受、GMP尚未真正成为企业的自觉行动。只要企业还未完全成为GMP的自觉接受者，药品质量和安全的风险就还存在。“齐二药”、“欣弗”、“甲氨喋呤”等药害事件的发生，问题还是出在GMP上。这也从另外一面证明了GMP对保证药品质量和安全的重要性。其次，对GMP的研究和监督能力还须加强和提高。我们监管部门对GMP制度、技术等的研究不够，监督GMP实施是官员多、专家少，很多同志缺乏从事药品生产背景，是在工作中学习，专业性、系统性、科学性还要进一步提高。再是，由于我们内部工作分工协作机制不够完善，GMP与药品注册、与品种的监管衔接还不够通畅，GMP的作用还未得到充分发挥。
好在党中央、国务院十分重视药品的安全，十一届人大一次会议批准了国务院机构改革方案，新的更赋权威和高效的药品监管体系即将诞生；好在我们药监系统已经树立科学监管的理念和以人为本的思想，有一种创新、求真、务实的态度；好在中国的药品生产企业已从蹒跚学步，走向自立、自强，要为人类的健康做出贡献，GMP将更显其重要性、更科学有效地得到执行、更好地成为保证药品质量和安全的法宝。
最后有一个希望：做GMP的企业和管GMP的药监一齐努力，让中国的GMP走出国门，走向世界。

（浙江省食品药品监督管理局    苏志良）