6 修饰材料聚乙二醇类(PEG)修饰剂是pH 中性、无毒、水溶性的聚合物,具有高度的亲水性和良好的生物相容性及血
液相容性,并且没有免疫原性。故采用PEG 进行结构修饰可改善药物的以下性质:(1)增加稳定性,降低酶降解作用;(2)改善药物动力学性质,如延长血浆半衰期、降低最大血药浓度、血药浓度波动减小等;(3)降低免疫原性和抗原性;(4)降低毒性,提高体内活性;(5)改善体内药物分布,靶向性增强;(6)减少用药频率,提高病人依从性[15~19]。
6.1 用于修饰脂质体传统脂质体和免疫脂质体易被网状内皮系统(RES)的细胞识别并摄取,导致血循环半衰期很短(通常低于30 min),到达靶器官之前即被清除,故应用很受限制。若在脂质体膜表面引入亲水性聚合物分子PEG,可在脂质体表面形成一层水化膜,掩盖脂质体表面的疏水性结合位点,阻碍血浆成分接近脂质体,从而降低RES对脂质体的识别和摄取,延长脂质体的血循环时间。
PEG修饰脂质体可以在病变部位(如肿瘤、感染、心肌梗死等区域)通过所谓的“被动靶向”或代偿
滤过机制缓慢积累,并促进药物在这些区域的转运。如PEG修饰的多柔比星脂质体在动物实验及人体临床试验中均取得显著效果,且已有产品长效脂质体多柔比星(Doxil)上市。此外,PEG修饰的阿霉素脂质体与传统的阿霉素脂质体相比,药代动力学特征显著变化,抗肿瘤活性明显增强,毒性有所降低[20]。这表明了PEG修饰脂质体是一种很有前景的药物传递系统。
6.2 用于修饰乳剂长循环乳剂是指对静脉注射用脂肪乳剂表面进行适当的修饰,以避免单核吞噬细胞系统(MPS)的吞噬,延长体循环时间的乳剂。乳滴表面被柔顺而亲水的PEG 链覆盖,亲水性增强,减少血浆蛋白与其相互作用的几率,降低被MPS 吞噬的可能性。以二棕榈酰磷脂酰胆碱为乳化剂,Tween80 为助乳化剂,三油酸甘油酯为油相,加入适量PEG 修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG),可制得粒径为44 nm 的微乳,静注后在血中的清除率比未经修饰的微乳明显降低,t1/2 明显延长[21]。氟布洛芬溶解度极小,市售只有其衍生物氟布洛芬酯的乳剂,Park 等[22]以油酸乙酯为油相、卵磷脂为乳化剂、DSPE-PEG 为助乳化剂制备了氟布洛芬微乳,与前者相比,t1/2、AUC、MRT 都显著增加,同时可降低MPS 的吞噬。另外,据文献[23]报道,以PEG 和叶酸修饰的阿柔比星微乳对于癌细胞具有显著的靶向性。
6.3 用于修饰纳米粒和微球可生物降解的聚合物纳米粒作为药物输送载体有很多优势,如可控释、靶向、低毒等。但是,由于聚合物纳米粒经静脉给药后,数秒或数分钟内会被RES清除而无法普遍应用。为克服这一缺点,可引入亲水性聚合物PEG对聚合物进行修饰。研究表明,亲水性PEG修饰的纳米粒,用于静脉给药时,血液清除和RES摄取显著减小,并且PEG引入会影响纳米粒的生物降解行为,调节释药方式。如Ruxandra等以乳化溶剂蒸发法制备的环孢酶素(CyA)PLA-PEG共聚物纳米粒粒径分布很窄,呈单峰分布,且此分散体系性质稳定,包封率很高(83 ℅~96 ℅),其体外释药符合扩散机制[24]。另外,PEG修饰的吲哚美辛脂质微球与传统的脂质微球相比,体内总清除率明显降低,药物靶向性显著提高,药物动力学参数如t1/2、AUC、MRT都显著增加[25]。
6.4 用于修饰多肽和蛋白类药物PEG 末端的醇羟基化学性质不活泼,为保证其与药物活性基团间有适宜的反应速率,需对醇羟基进行活化,以利于与蛋白质的α-和ε-氨基的反应。按PEG 与蛋白质氨基形成的连接键类型,活化PEG 可分为以下两类[26]:(1)烷基化PEG,如醛基化PEG、PEG-三氟乙基磺酸酯(PEG-T)等;(2)酰化PEG,如PEG 琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(PEG-SS)、PEG 琥珀酰亚胺基碳酸酯(PEG-SC)等。蛋白质和多肽类药物主要包括酶、细胞因子等一些具有特殊功能的蛋白质,其PEG 的修饰即PEG 化,是将活化的PEG 通过化学方法偶联到蛋白质和多肽上。PEG 修饰蛋白药物可以延长药物的半衰期、降低免疫原性和毒副作用,同时最大限度地保留其生物活性。自从1991 年第一种用PEG 修饰的腺苷脱氨基酶(PEG-ADA)被FDA 批准上市后, PEG 修饰药物蛋白的技术飞速发展,近几年上市的还有PEG-干扰素、PEG-GSF、PEG-生长抑素。如普通干扰素α-2b 的半衰期只有4 h,而经过聚乙二醇化的干扰素α-2b 的半衰期达40 h,可在体内持续作用168 h,刚好满足1 周1 次给药。故聚乙二醇干扰素又叫长效干扰素(商品名:佩乐能)。另外,PEG 修饰的重组人粒细胞集落刺激因子也已经上市,其体内半衰期显著延长,临床上用于治疗化疗引起的嗜中性白血球减少症。目前处于临床前研究的PEG 修饰的蛋白药物有几十种,处于临床实验的有:超氧化物歧化酶(即将上市,美国Enzon 公司)、白介素-2(Ⅱ期临床,挪威Chiron 公司)、水蛭素(Ⅱ期临床,德国BASF AG 公司)、抗-TNFα抗体片段(Ⅲ期临床,瑞典Pharmacia 公司)、牛血红蛋白(Ⅰ期临床,美国Enzon 公司)、抗-PDGF 抗体片段(Ⅱ期临床,英国Celltech 公司)等。