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呋喃西林代谢物产生途径的研究

（烟台杰科检测服务有限公司，山东 烟台 265231）

摘要：呋喃西林代谢物（SEM）是检测呋喃西林的标记物，本身具有致癌和弱毒性。研究发现食品中SEM的来源途径多样，不仅限于呋喃西林原药在动物体内的代谢，还包括偶氮甲酰胺（ADC）高温热解、次氯酸钠与含氮物质反应等。

关键词：呋喃西林代谢物（SEM）；偶氮甲酰胺（ADC）；次氯酸钠 ；标记物

Nitrofurazone metabolites produced by a variety of ways

    关键词：呋喃西林代谢物（SEM）；偶氮甲酰胺（ADC）；次氯酸钠 ；标记物

呋喃西林（图一）是一种引入硝基的广谱抗菌类药物， 因其杀菌能力强、抗菌谱广、不易产生耐药性、价格低廉、疗效好等优点，得到广泛应用^［1］。呋喃西林在临床上表现为明显的三致作用（致癌、致畸、致突变），因此引起各国的高度重视，欧盟早在1995年就禁止呋喃西林用作兽药，澳大利亚、美国也相继在2001年和2002年出台了相关法律，将呋喃西林作为养殖禁用药物。
    呋喃西林在动物体内极易降解，短短数小时内即可代谢为呋喃西林代谢物(SEM)（图二）,SEM与蛋白质结合，性质较稳定不易分解，可在动物体内存留数周。SEM常被用作检测呋喃西林原药的标记物^［2］，世界上大多数国家都以监测SEM来达到对呋喃西林原药监控的目的。
    研究者发现，食品中SEM的来源不仅限于呋喃西林在动物体内的生物代谢，偶氮甲酰胺的高温热解反应、次氯酸钠作为消毒剂在食品加工过程中与含氮物质接触等都有可能导致SEM的产生。根据近年来国内外的有关研究，现将呋喃西林代谢物产生的途径做以下概述：

1、呋喃西林原药在动物体内代谢
  虽然世界上大多数国家都禁止将呋喃类药物用作兽药，但因其药效和价格上的优点（上述第一段），仍有养殖者私自使用。
  呋喃西林在动物体内代谢后与细胞膜蛋白结合，可在数周内保持稳定，从而延缓药物在体内的消除速度。普通的食物加工方法（如烧烤、微波加热、烹调）难以使结合态的SEM降解，经验证在弱酸条件下可以使代谢物从蛋白质中释放出来，当人食用了含有SEM的食物后，在胃酸的作用下，SEM与蛋白质解离，被人体吸收［3］，当富集到一定量时会产生致癌的危险。                                                                                                                                                                                                                                                       
2、偶氮甲酰胺（ADC）高温热解
    偶氮甲酰胺（Azodicarbonamide）（图三），简称ADC，为黄色至橘红色结晶性粉末，具有漂白和氧化双重作用，常用作面粉改良剂，可改善面团的物理操作性质及面制品组织结构 ［4］。偶氮甲酰胺能将面粉蛋白质内氨基酸的硫氢根（-SH）氧化成二硫键（-S-S-），使蛋白质链相互连结而构成立体网状结构，改善面团的弹性、韧性及均匀性，使生产出的面制品具有较大的体积，较好的组织结构。偶氮甲酰胺也是一种生产聚氯乙烯材料的发泡剂，食品玻璃容器盖子上的密封圈就是用聚氯乙烯材料制成的。

2.1 ADC—聚氯乙烯材料的发泡剂
  人们第一次将偶氮甲酰胺与SEM联系在一起，是在2003年欧盟发生的一次严重的食品安全事件后。2003年欧洲食品安全局通报了一批SEM超出限量的食品，这些食品包括：果汁、果酱、蜂蜜、泡菜和消毒蔬菜、蛋黄酱，芥末，酱汁和番茄酱以及一些瓶装婴儿食品［5］。这些食品有一个共同的特点：都是带有密封圈的玻璃或金属罐包装。欧洲食品安全局发布的调查结果为：SEM残留可能是ADC引起的。ADC用作密封圈（聚氯乙烯材料）的发泡剂，高温发泡的同时产生SEM，食物在与密封圈接触的过程中，SEM发生了迁移。
  ADC的分解产物主要有气体（34%），包括氮气、一氧化碳、二氧化碳和氨，以及一些非挥法性残留物，主要是联二脲（hydrazodicarbonamide，HDC）（34%）和脲唑（urazole ）(27%)［6-8］。ADC在180℃-220℃的高温下加热30分钟，即可生成SEM。ADC的分解产物HDC和脲唑经加热处理可缓慢生成SEM，而同样的热处理条件下，SEM也可以生成HDC和脲唑，尽管生成的量很少［9］。欧盟在2003年10月9曰，发布了关于SEM有害人体健康的警告，SEM具有弱毒性和致癌性。2004年1月6日，发布了2004／1／EC指令，规定在2005年8月2日后禁止使用ADC作为发泡剂用于聚氯乙烯密封垫片生产中。

2.2 ADC—面粉改良剂
    Pereira et al研究发现：向不含SEM的面粉样品中添加ADC，经一定条件处理后，检出SEM 2.2 μg/kg -5.2 μg/kg。这些研究似乎证明了偶氮甲酰胺是面粉中检出西林的“罪魁祸首”［10］。
面粉中检出氨基脲的事例并不常见，更多的是经过加热或烘烤的面制品。Becalski等［11］研究发现：将含有ADC的面粉在特定温度下烘烤，以及用含有ADC的面粉制作成面包（经高温烘烤），都能检测出较高浓度的SEM，而同样含有ADC的面粉，不经高温处理，几乎检测不到SEM。该研究同时还发现面包中心的检出浓度要比面包外壳的稍大，经分析可能是由于面包中心的温度稍高的原因。Becalski还研究了湿度对SEM产生的影响：加水后的面粉和面包在200℃条件下烘焙，与干燥的面粉和面包同条件处理后相比，前者SEM的检出浓度要略高。这与ADC的热解产物HDC水解生成SEM需要水的条件是相符的。
在欧盟国家ADC是不允许作为面粉改良剂来使用的。同比，美国、巴西以及中国允许ADC在小麦粉中的最大添加量为45mg/kg。Anton［14］发现，ADC添加到小麦粉中约有0.1%转化成SEM。而45mg/kg的允许添加量，显然是不安全的。
 
                             

            图1                                                    图2
           
            图3                                  图4                              图5

3、 次氯酸钠与含氮物质反应
    笔者所在的检测机构，有着4年多检测呋喃代谢物的历史。统计发现：在干鸡蛋白粉、明胶等含氮丰富的基质中检出SEM的频率较高。国内普遍认为是次氯酸钠与蛋白质反应产生了呋喃西林。其实应该是SEM才对。
  国外有关文献曾多次提到在卡拉胶中检出SEM，卡拉胶是一种食品添加剂，主要成分是D－和L－半乳糖，生产工艺中用到次氯酸钠（有效氯为0.05-0.1%）进行漂白。为了深入研究在食品加工过程中是否是次氯酸钠的使用导致了SEM的生成，Honicke et al等人［12］做了下列试验：分别用有效氯为0.015%、0.05%、1%、12%的次氯酸钠处理虾、鸡肉、牛奶、蛋清粉、大豆、红色海藻、卡拉胶，刺槐豆胶、明胶、淀粉和葡萄糖。结果显示：经过两个较低有效率浓度的次氯酸钠处理的上述物质，并没有检测到SEM。当有效氯浓度增加到12%时，虾、鸡肉、大豆、红色海藻、卡拉胶和淀粉检出2-65μg/kg的SEM，蛋清粉和明胶中的SEM浓度更是高达130-450μg/kg；而经过同样处理的葡萄糖并没有检出SEM。笔者也做了进一步的验证试验：用有效氯为2%的次氯酸钠浸泡起酥油、猪脊膘、维生素C、发酵粉，鸡肉、鸡蛋、虾、低筋粉过夜，检测结果显示鸡肉、鸡蛋、虾、低筋粉都检出较大浓度的SEM，而起酥油、猪脊膘、发酵粉、维生素未检测出SEM（检出限度≤0.05μg/kg）。（具体数据见附表1）。该研究证实了次氯酸钠与含有脒基或脲基的含氮丰富的物质（如精氨酸、组氨酸，瓜氨酸，肌氨酸或肌氨酸酐）反应产生SEM的推断。

备注：“ND”表示＜0.5μg/kg

4、其他来源
    van Rhijn［13］等提出建议，某些与SEM结构相似的化合物通过降解或其他反应也有可能产生SEM，比如三唑磷、 diflufenzopyr 、 roxarsone 。目前这种可能性还没有有力的数据支持。
5、总结
综合国内外相关文献，目前食品中检出的SEM，其主要来源主要有以下五个方面：
（1） 水产、牲畜养殖过程中，使用违禁药物呋喃西林，在动物体内代谢产生SEM，SEM与动物蛋白质结合，在动物组织中长期（数周）残留。
（2） 偶氮甲酰胺用作 聚氯乙烯材料（比如食品包装盖子 的密封圈）的发泡剂， 生产过程中产生SEM，迁移到与之接触的食品中。
（3） 向小麦粉等粉类制品中添加偶氮甲酰胺以提高面粉筋的物理品质，可使小麦粉以及以小麦粉为主要原料的相关产品检测出SEM。
（4） 卡拉胶、明胶等食品添加剂，在生产过程中用次氯酸钠漂白，产生高浓度的SEM，可使含有卡拉胶和明胶的食品受到SEM污染。
（5）次氯酸钠可与含有脒基或脲基的含氮丰富的物质（如精氨酸、组氨酸，瓜氨酸，肌氨酸或肌氨酸酐）反应产生SEM ，食品加工过程中一般用次氯酸钠进行消毒，存在残留的可能性。
本文综述国内外发表的有关SEM产生途径的研究成果，旨在为客观评价食品的安全性提供参考依据，指导人们从源头上切断SEM产生的可能性。
当前为杜绝SEM继续危害人们的饮食安全，我们应从两方面着手：一、加强兽药生产经营管理，出台和完善相关的法律法规，限制ADC的使用范围，规范次氯酸钠的消毒操作；二、对于不存在生物代谢的非动物性基质（比如饲料），推荐以呋喃西林原药为检测的目标物；对于动物性基质，考虑到呋喃西林在动物体内易代谢为SEM，检测呋喃西林无实际意义，寻找其它的呋喃西林的标志物，提高检测技术，成为当务之急。

该文章不是我写的，是我同事在2009年写的

今天在http://bbs.instrument.com.cn/shtml/20101130/2967161/看到了，忍不住就发了出来     
    确切的说次氯酸钠处理过的样品以及偶氮甲酰胺等产生的并不是呋喃西林原药，而是呋喃西林的片段（代谢物SEM），经衍生后才会生成呋喃西林代谢的衍生物，目前衍生方法测呋喃其实测的是“呋喃西林”与“SEM”的总量，所以日本对SEM的检测要求比较松（不能真实的反应呋喃西林的含量），而是直接要求检测呋喃西林原药，这样才更合理一些。