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主题：【分享】化药3.1类的质量研究方向

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发表于：2012/06/25 14:55:31 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

闲来无事，总结一贴，仅供参考，按国际惯例，以下纯属个人意见，如有雷同，纯属巧合，以此操作带来的任何损失概不负责。
2009年，3.1类化学新药申报数量为420受理号，分属162个企业申报，110种原料药。相对的来说数量还较少，根据内部消息，发补率至少在8成以上，要求已在很多指导原则之上，因此在进行研究是应至少达到各指导原则中的要求。

总结一些新的且必须的要求（内部消息及发补总结）

1.与国外上市制剂的有关物质的对比研究，包括杂质的数量及个数，建议至少以DAD检测器进行杂质的纯度及紫外光谱的对比，有条件的可采用HPLC-MS，基本确定杂质的结构。通过检索或试验的方法确定降解途径，对杂质进行归属。
2.与国外上市制剂的溶出度研究，建立至少4种溶出介质的对比研究，4种是起码的，溶出度研究应全面。从某些发补信息上来看，某些难溶性对溶出介质有依赖性的药品，需要研究溶出较差介质加入表面活性剂后的溶出情况。
3.难溶性药物的粒径对溶出行为的影响需要关注。
4.晶型研究需要关注，包括有晶型的和没有报道晶型的。
5.需增强各方法学的研究，破坏试验中设置不同等级的破坏条件，分别考察其物料平衡。
6.需加强对无机或者无紫外吸收杂质的研究，注意方法学的完善。
7.加强合成中间体的内控标准的研究，以多批次积累数据。
8.批量至少10000单位，或为生产规模的1/10。

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2012/6/25 14:56:06 沙发管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

随着药品审评的越来越严，出现的各种问题也越来越多，总结了一些关键点是要公司内部培训的，具体想法与做法尚未构架完整，在丁香园先发出来看看反应，同希望能展开一下，让大家挑挑错，充实一下我的讲稿。上面是发本帖的目的，但是年关将近大家不敢兴趣。⊙﹏⊙b汗

个人预测杂质研究、溶出度研究、晶型研究、中间体控制等将成为本年度的热点话题。

再此先回答风之子307战友的问题（纯属个人理解，06年看到国外某文献介绍破坏回收率，依法操作，不甚理想）

1.一方面表现为破坏前的主成分及杂质含量和与破坏的主成分及杂质含量和应一致，或者说破坏试验应比较破坏前后的总含量，含量即浓度即峰面积。
2.另一方面表现为要求杂质的回收率为90%，杂质回收率（%）=杂质含量/（未破坏样品含量-破坏后主峰含量）。

但是物料平衡有一定的局限性，尤其是破坏的杂质较小时，同一样品主峰面积的波动可能已经超过杂质的总量，因此考虑到HPLC的精密度，要满足满足90%的要求，破坏应达到10～30%的程度。

鉴于此个人设计为：
1.配一储备液，取其进行各项破坏试验，其浓度可以是测定浓度的2倍。
2.取各破坏后溶液进样，以未破坏样品浓度的1%，计算杂质的量。
3.破坏样品稀释至含量浓度后，进样6次，取其平均峰面积与未破坏样品作为参照进行计算（需考虑未破坏样品纯度），并报告相对标准偏差，以验证其准确性。
4.破坏前主成分的含量-破坏后的主成分含量=被破坏的主成分量，与杂质含量对比即可。

实际上往往破坏超过10%以后很难达到物料平衡，不管破坏时的断裂位置在何处，都将产生吸收系数的重大变化，尤其是在助色团被破坏掉的时候，因此需要通过实验摸索一个比较好的破坏程度。

破坏条件不够剧烈，可能有潜在杂质无法产生，破坏过于激烈，可能产生的杂质又被再次破坏，所以审评人员也希望看到不同强度的破坏条件对产品产生的杂质数量及个数，建议有条件的可以设置不同强度的破坏，例如酸、碱浓度 0.1M\0.5M\1M，增强资料的丰满度。

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