主题：【分享】化学药临床试验申报资料中存在的问题_卓宏

三、临床研究的必要条件
临床研究实施前的要求：批件在新药上市后可保存2年。
1、经国家药品监督管理局批准
2、在具有药物临床试验资格的机构中进行
3、试验用药品需经药品检验所检验合格
4、对临床方案的要求
5、新药临床研究必须要遵循相关法规：《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验管理规范》（GCP）
四、临床研究的定义及内容
（一）、临床研究的定义：临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效及安全性。
（二）、临床研究的内容
1、临床试验：Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床、Ⅳ期临床
2、生物等效性试验：全血、血浆、其它生物样品
3、随机对照临床试验

五、各类新药临床研究的要求
（一）、注册分类一，二应当进行临床试验。
1、临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
2、临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20至30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。
分类一：未在国内外上市销售的药品。
分类二：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。
（二）、注册分类三和四的新药应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。
分类三：1、已在国外上市销售的原料药及其制剂。
　　　　2、已在国外上市销售的复方制剂。
　　　　3、改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。
分类四：是指改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
（三）、注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行：
1、口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。
2、难以进行生物等效性试验的口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。
3、速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对。
4、同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。
分类五：为改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
（四）对于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，一般为18至24例，难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
分类六：为已有国家药品标准的原料药或者制剂。
（五）增加适应症的临床研究
1、增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。
2、增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少100对随机对照临床试验。
3、增加新的适应症或者功能主治，国内已有品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。
（六）改变药品生产工艺
根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验。

六、各期临床试验的目的
（一）Ⅰ期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。了解药物在中国人体内吸收、分布、消除的动力学规律和特点。指导Ⅱ期临床用药。
1、人体耐受性试验
2、药物代谢动力学试验
（二）、Ⅱ期临床试验　
Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是探索药物治疗作用、初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
第一阶段：剂量探索阶段
第二阶段：平行剂量设计，具体疗效确定。
（三）Ⅲ期临床试验　
Ⅲ期临床是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。所以应进行良好的对照研究以确证疗效，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。同时Ⅲ期临床研究为完成药物的使用说明书提供了最后一份所需要的信息。
（四）Ⅳ期临床试验　
Ⅳ期临床试验是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。在许可的适应症范围之内，附加药物之间的研究。
（五）人体药代动力学和大于至少100对随机对照试验
1、目的：临床疗效的验证试验
2、试验设计：随机对照
3、对照药：因为是为验证疗效，所以应以阳性药为对照药。
4、样本量：根据试验设计的对照药不同，对预期的试验药和对照药比较的结果可能会不同，据此计算样本量。

七、临床研究中应注意问题
（一）耐受性试验：（Ⅰ期）
1、内容：单剂量、多剂量
2、试验设计：开放、基线对照或随机、盲法、安慰剂对照
3、受试者：例数为20－30例，年龄小于10岁，性别各半，健康标准，排除标准。
4、初试剂量的确定：动物药效学试验的结果，动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。
5、最大剂量的确定：动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。
6、分组：一般3－5组，每组5－6人，8－10人接近临床剂量组。
7、给药途径：剂型，临床前药理毒理试验，临床拟用药途径。
8、观察指标：临床症状、体征、实验室检查、特殊指标。
9、试验终点：结果、受试者一般状况分析，无毒性反应剂量组各项观察指标结果，毒性反应情况检查结果及分析，原因分析。
10、结论：耐受剂量，毒性反应。
注意：每个受试者只能接受一个剂量组的试验，低剂量组试验结束并证明安全后再进行下一剂量组试验。爬坡试验不能作交叉设计。
（二）人体药代动力学试验（Ⅰ期）
1、目的：了解新药在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导Ⅱ期临床试验，设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。
2、检测方法学的建立：灵敏度、准确度、特异性、标准曲线、精密度、方法学质控。
3、试验方法：受试者选择，20－27岁不喝酒、不吸烟。生物样本的采集，试验剂量及给药途径的确定，进食对药物吸收的影响。
途径：耐受性试验的途径、拟Ⅱ期临床给药途径。
剂量：单剂量（高、中、低剂量组）
多剂量（临床拟用剂量）
4、试验结果及分析：每一受试者血药浓度――时间数据、曲线
平均数据、曲线，每个受试者的药代参数、平均值，分析结果，结论，药代规律，特点。

（三）Ⅱ、Ⅲ期临床试验：
1、试验设计及分组方法：
（1）、基本原则：随机、对照、重复
（2）、随机：将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似。随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克服主客观偏因；随机化是新药临床试验的基本原则。
（3）、盲法：双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大限度的减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。
（4）、分组方法：
平行组设计：最觉的验证性研究所采用的设计。
交叉设计：每个个体随机化接受按两个或多个处理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。需采用足够长的洗脱期来避免延滞作用。
析因设计：通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。主要用于检验不同组合因子之间的交互作用。
2、用药方法
（1）、给药途径：Ⅰ期临床试验用药途径
（2）、剂量、疗程：非确定性方案（全新的药物）。确定的方案（有上市基础的药物）

七、临床研究中应注意问题
（一）耐受性试验：（Ⅰ期）
1、内容：单剂量、多剂量
2、试验设计：开放、基线对照或随机、盲法、安慰剂对照
3、受试者：例数为20－30例，年龄小于10岁，性别各半，健康标准，排除标准。
4、初试剂量的确定：动物药效学试验的结果，动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。
5、最大剂量的确定：动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。
6、分组：一般3－5组，每组5－6人，8－10人接近临床剂量组。
7、给药途径：剂型，临床前药理毒理试验，临床拟用药途径。
8、观察指标：临床症状、体征、实验室检查、特殊指标。
9、试验终点：结果、受试者一般状况分析，无毒性反应剂量组各项观察指标结果，毒性反应情况检查结果及分析，原因分析。
10、结论：耐受剂量，毒性反应。
注意：每个受试者只能接受一个剂量组的试验，低剂量组试验结束并证明安全后再进行下一剂量组试验。爬坡试验不能作交叉设计。
（二）人体药代动力学试验（Ⅰ期）
1、目的：了解新药在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导Ⅱ期临床试验，设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。
2、检测方法学的建立：灵敏度、准确度、特异性、标准曲线、精密度、方法学质控。
3、试验方法：受试者选择，20－27岁不喝酒、不吸烟。生物样本的采集，试验剂量及给药途径的确定，进食对药物吸收的影响。
途径：耐受性试验的途径、拟Ⅱ期临床给药途径。
剂量：单剂量（高、中、低剂量组）
多剂量（临床拟用剂量）
4、试验结果及分析：每一受试者血药浓度――时间数据、曲线
平均数据、曲线，每个受试者的药代参数、平均值，分析结果，结论，药代规律，特点。

（三）Ⅱ、Ⅲ期临床试验：
1、试验设计及分组方法：
（1）、基本原则：随机、对照、重复
（2）、随机：将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似。随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克服主客观偏因；随机化是新药临床试验的基本原则。
（3）、盲法：双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大限度的减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。
（4）、分组方法：
平行组设计：最觉的验证性研究所采用的设计。
交叉设计：每个个体随机化接受按两个或多个处理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。需采用足够长的洗脱期来避免延滞作用。
析因设计：通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。主要用于检验不同组合因子之间的交互作用。
2、用药方法
（1）、给药途径：Ⅰ期临床试验用药途径
（2）、剂量、疗程：非确定性方案（全新的药物）。确定的方案（有上市基础的药物）

3、适应症：
适应症的确定依据：临床前动物药效学研究结果
　　　　　　　　　同类药品的适应症
　　　　　　　　　国外应用的适应症
对具有多适应症的药物，应说明临床试验所选择适应症的理由。
4、受试者的选择标准：事先明确好
（1）、入选标准：应阐明病人群体及其选择标准。如采用特殊诊断标准和特殊疾病要求也应说明。这些标准应该为临床公认的标准。在临床中要执行这些标准。
（2）、排除标准：排除入选研究的标准应具有特异性和合理性。
（3）、剔除标准：从治疗或分析观察中剔除病人的预定理由作为剔除标准列出。
5、样本大小的决定
临床研究的病例数应符合统计学和《药品注册管理办法》的要求。临床试验中所需病例数应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。药物临床试验的规模是受研究疾病、研究目的和研究终点影响的。样本大小的统计学决定应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群或次要终点的期望而确定。
6、对照药的选择：将受试药物给病人带来的结果（症状、体症或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。
（1）、对照药的种类：安慰剂（阴性对照药）、阳性对照药
（2）、安慰剂对照：安慰对照的试验应该采用优效性设计。安慰剂对照试验能可靠的证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。
（3）、阳性药对照：阳性药对照可以采用非劣性设计或优效性设计。
阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息，但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。阳性对照应为国家正式批准上市，临床应用广泛，疗效确切的药物，试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药，

7、观察指标
（1）疗效观察指标：
应预先定义疗效观察指标，应有具体观察和定量方法，观察方法应客观，适时适地。
主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择。
次要终点相关或不相关。主观的疗效观察指标――人员培训，　　实验室指标――试剂要求。
临床观察指标及检查时间，主要观察指标与次要观察指标，常规检查、特殊检查、检查时间、流程表、疗效观察、不良反应观察。
疗效判断标准及疗效判断时间，终止、停止、结束临床试验。
（2）安全性观察指标
除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。
8、试验结果：观察指标结果，数据处理与统计分析，疗效分析，初步不良反应观察项目及分析，不良事件的报告。

9、有效性及安全性评价
（1）有效性评价：应该对治疗组的所有有效性数据进行比较，同样对组中每个病人进行利弊评估，应该描述反应的时间过程。对于多中心研究，应有每个中心的数据记录的分析以显示每处的结果。
有效性分析的影响因素：特定的统计方法，统计人口调整或基线测量和同用药物，中途退出和丢失数据的处理，多种比较的调整，多中心研究的特殊分析，中期分析的调整。
具体疗效分析：分层分析，量效分析（不同剂量和效应之间的分析），药物间及药物与疾病间相互作用分析。
（2）安全性评价
临床试验结果的评价：确定暴露的程度（剂量、用药时间、病人的数量），来研究决定可在多大程度上评价安全性；常见的及新发现的不良反应，实验室检查结果改变；因不良事件退出研究或死亡的病人进行分析。
（3）综合的安全性评价：
临床试验中出现毒性的靶器官与动物试验提示的结果的一致性如何；应更加关注动物试验未提示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与制剂学的关系；结合中国人的身体状况的基础，注意药物与肝脏的关系；分析在临床研究批件中提醒的、预见的有关安全性的问题；注意安全性、疗效、剂量在种族差异方面的问题。
（4）对药物的风险/利益比进行分析：
对于一些存在显著死亡率而且没有有效治疗药物的疾病（如艾滋病、肿瘤），在风险/利益比的分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值。
对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同应从尽量减小风险的角度出发来考虑药物开发的价值。
加强对新药临床研究重要性的认识，强化科学态度，临床研究设计与分析应符合统计学的基本原则，严格的随机分组，尽可能使用盲法观察，加强临床研究的质量控制及数据管理，新药申请人和研究者要切实履行自己的职责，遵守伦理道德，保障受试者权益。