主题:【第十四届原创】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在SCLC治疗中的作用

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组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在SCLC治疗中的作用

20世纪80年代起,肺癌逐步成为威胁人类健康的第一大癌种,其发病率和死常年位于第一2020年全球癌症报告统计,肺癌新发病例约224万,占所有新发癌症病例的11.7%,死亡病例约180万,约占癌症总死亡人数的18%SCLC约占所有肺癌的15%5年生存率仅为7%它是一种神经内分泌瘤,具有早期转移、高度侵袭性、遗传不稳定性等特点。SCLC目前的治疗方式主要有手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。SCLC初期对放化疗敏感,但易产生耐药,多复发。关于SCLC的治疗仍是一个难题。传统的化疗药物因其选择性低而易产生严重的毒副作用,不利于提高患者的生存质量。因此,为SCLC找到更多的治疗靶点和高效低毒的靶向药物成为亟待解决的问题。

基因突变和调控异常往往导致肿瘤的发生。表观遗传学变化是指在细胞分裂中可以遗传的基因表达改变,DNA序列不发生变化,基因的转录和翻译受到调控,主要包括DNA甲基化组蛋白修饰和染色质重塑等。组蛋白修饰通过改变组蛋白与DNA的亲和性使染色质的结构状态紧密或松弛,进而影响基因表达,包括乙酰化、甲基化、磷酸化等,其中乙酰化是最重要的修饰方式之一。组蛋白乙酰化主要发生在组蛋白H3 Lys位点上,在癌症进展中发挥双重作用,参与肿瘤抑制基因的沉默,增强癌基因的表达它受HATHDAC共同调控。HDACLys残基上的乙酰基,DNA本身带有负电荷与组蛋白正电性增强)结合更加紧密,转录调控蛋白不易DNA结合,从而抑制抑癌基因的转录HAT作用则相反,二者动态平衡才能使组蛋白乙酰化维持在正常水平。

HDAC在多种肿瘤中过表达,干扰其活性、抑制其功能是有效的治疗手段HDACI是重要的表观调控药物,高效低毒,通过靶向阻断HDAC去乙酰化、促进组蛋白乙酰化发挥抗肿瘤作用。根据化学结构的不同,HDACI分为异羟肟酸(异羟肟酸酯)、短链脂肪(脂肪族)酸、环状四肽苯甲酰胺和Sirt抑制剂五类。在单/或与传统化疗药物联合使用时,HDACI阻滞细胞周期抑制迁移和侵袭,诱导癌细胞分化、自噬[7]凋亡,抗血管生成等,对包括SCLC在内的多种肿瘤均有抑制作用。VPA作为HDACI可降低HDAC4表达,增加组蛋白H4乙酰化,激活Notch1Notch靶基因HES1P21Notch信号通路,阻滞SCLC细胞周期G1期,抑制细胞生长,诱导细胞凋亡[8]。在丁酸钠作用下,SCLC细胞系H446G1期细胞增多,S期和G2/M期细胞相对减少,出现G1期阻滞现象,可能与其上调P21表达有关。当前美国食品药品监督管理局批准SAHA、罗米地辛、帕比司他用于血液系统恶性肿瘤的治疗
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