MSI1 调节小细胞肺癌增殖凋亡简介

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症死亡的主要原因。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）发生率占肺癌的 10%-15%，5 年生存率仅为 7%。SCLC 具有生长迅速、容易耐药、早期转移等特点，恶性程度在所有肺癌类型中最高，总体预后差，未经治疗的 SCLC 患者生存期仅 2-4 个月。大多数 SCLC 患者在诊断时已处于广泛期，其预后极差，因此对于 SCLC 转移侵袭相关的分子机制的研究，有助于识别

SCLC 新的生物标记物和治疗靶点。

SCLC 是一种高度恶性的肺神经内分泌肿瘤。有学者通过对 SCLC 表观遗传学和基因表达的研究发现，ASCL1 和 NEUROD1 揭示了 SCLC 的异质性[5]，而最新研究基于 SCLC 中四个关键转录因子 ASCL1、NEUROD1、POU2F3 和 YAP1 的差异表达，将其定义为 SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 和 SCLC-Y 四种亚型。尽管在早期发现和治疗方面取得了进展，但 SCLC 的死亡率仍在上升。因此，了解肿瘤发生发展的分子机制对于更好的诊断和预后是必需的。

Musashi1(MSI1) 是一种保守的 RNA 结合蛋白, 最初在果蝇中被发现，位于染色体

12q24 上，编码一个 362-氨基酸多肽；MSI1 与真核转录起始因子 4G（eIF4G）竞争多聚 A 结合蛋白（PABP），以结合其靶 mRNA 的 3′-非翻译区（UTR）中的特定序列，从而抑制靶基因的翻译。作为一种 RNA 结合蛋白，MSI1 已被证明参与许多与癌症有关的信号通路，其表达与肿瘤的发生发展密切相关[9-11]。Akt 信号通路在肿瘤的发生发展中发挥重要作用，参与调节肿瘤细胞增殖、周期、凋亡以及肿瘤细胞与细胞外基质之间的相互作用；研究发现 MSI1 通过调节 Akt 信号通路的活性来调节非小细胞肺癌的恶性和化疗耐药性[14]， MSI1 也可以通过激活 Wnt 信号通路促进宫颈癌细胞的 EMT、侵袭和转移。另有研究发现 MSI1 表达增强会导致肿瘤的扩散和复发，

MSI1 高表达被认为是生存率低和预后差的指标。Moreira等人发现 MSI1 在

SCLC 组织中普遍表达，因此本研究对 MSI1 在 SCLC 中的生物学功能和分子机制研究进行了初步探索，旨在为 SCLC 诊治提供新思路，为 SCLC 的治疗以及改善患者预后提供有力的临床前研究依据。

上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是肿瘤转移侵袭的主要机制之一，具有促进肿瘤细胞恶性增殖、减少细胞凋亡和衰老、促进免疫抑制等作用[19]。E-粘连蛋白（E-cadherin）表达下调或缺失、细胞极性的缺失都是 EMT 的重要标志[20]。N-钙粘蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）属于间质细胞表型标记物，在 EMT 过程中，E-cadherin 的下调会伴随着 N-cadherin 及 Vimentin 表达的上调，从而导致肿瘤细胞骨架重排，促进肿瘤的转移[21，22]。大量研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多种恶性肿瘤中，具有 EMT 表型的肿瘤细胞可表现出高度的侵袭和转移能力，导致患者的预后极差。大量研究证明，SCLC 的 EMT 过程受到多种通路的调控，进而促进 SCLC 发生发展以及化疗的耐药性。

Wnt 信号通路调节生物体发育、体内平衡、愈合再生和维持干细胞等各种生物过程

，Wnt 通路传导缺失会导致发育缺陷、骨骼疾病，甚至参与调控乳腺癌、结直肠等恶性肿瘤的发生发展。尽管其主要通路成分已被确定，但 Wnt 信号在肿瘤中的功能十分复杂，目前也只是部分了解。Wnt 信号激活的转录反应是由细胞核内 β-catenin 结合因子的复杂网络所介导的。大肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli ，APC）基因的缺失是大肠癌中 Wnt 信号传导的主要驱动因素，另外 R-spondin/Lgr5/RNF43 模块的突变也被认为是依赖 Wnt 通路的肿瘤生长的驱动因素[35，36]。另有研究发现，在自体非小细胞肺癌模型中，Wnt 配体抑制剂和 aPD1 联合治疗能减弱双重免疫检查点阻断反应。Wnt/β-catenin 信号通路也是结肠癌的一个公认的驱动因素，因此对 Wnt信号通路的研究，可以为肿瘤的诊断治疗提供了新的方法和思路。

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