主题：【分享】【金秋计划】知母黄柏药对改善肝脏脂肪变性的机制和生物活性成分

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发表于：2024/09/10 12:33:23 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

目前，缺乏针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的药物干预措施，其特征是肝脏甘油三酯的积累。中医的配方已被广泛用于治疗各种疾病，尤其是慢性内分泌疾病。知母黄柏（Zhimu-Huangbai，ZH）药对，由知母和黄柏组成，是一种调节葡萄糖和脂质代谢紊乱的传统中药，这两种草药都记录在《中国药典》。然而，高脂饮食（HFD）诱导的肝甘油三酯预防作用的确切机制仍不清楚。

2024年9月2日，上海中医药大学中药学院张彤/丁越团队在Phytomedicine上发表了题为“Zhimu-Huangbai herb-pair ameliorates hepatic steatosis in mice byregulating IRE1α/XBP1s pathway to inhibit SREBP-1c”的文章，发现知母黄柏药对（ZH）通过调节IRE1α/XBP1s通路降低SREBP-1c的表达改善肝脏脂肪变性，其中5种活性成分可起到相同作用，通过直接靶向IRE1α降低下游XBP1s的表达抑制脂质合成。

1、ZH降低NAFLD小鼠肝脏脂质积累作者首先检测了ZH对NAFLD模型的影响，发现ZH显著减轻肝脏脂肪变性，减轻体重、肝重、肝体重比、肝脏TG含量、血清TG、TC、LDL-C水平。同时，ZH改善肝脏炎症、血糖和胰岛素耐受，降低HFD诱导的血清ALT和AST水平升高ZH降低NAFLD小鼠肝脏脂质积累
2、ZH降低NAFLD小鼠的脂质生成为了研究ZH如何抑制肝脏脂质积累，作者检测了基因与脂质代谢有关的表达，ZH干预明显降低了新生脂肪生成基因的表达和TG合成，而没有明显影响与脂肪酸运输或摄取相关的基因。ZH还能降低SREBP-1c和FASN的表达。SREBP-1c的成熟活性形式是由SREBP-1c转移到细胞核（N-SREBP-1）并结合特定的目标基因启动子上的反应元件。作者发现ZH主要降低了N-SREBP-1c的表达ZH降低NAFLD小鼠的脂质生成
3、ZH的作用与内质网应激有关内质网应激可引发肝细胞内脂质积累。作者发现ZH干预降低了模型小鼠中BIP和CHOP基因及蛋白的表达。在内质网应力存在的情况下，INSIG1-SCAP-SREBP1复合物中的INSIG1降解，促进SCAP-SREBP1复合物进入高尔基体，其中SREBP1被裂解形成N-SREBP-1c并开始合成脂质。作者发现ZH降低ER胁迫下SREBP1与SCAP结合进而降低N-SREBP-1c
4、ZH改善TM诱导的内质网应激和脂质积累作者采用Tunicamycin（TM）诱导的急性内质网应激模型研究了ZH对内质网应激诱导过程中脂质代谢的影响。发现ZH能改善肝功能、脂肪变性和肝脏TG、TC含量，降低Bip和Chop基因的表达，以及新生脂质和甘油三酯合成的基因，但没有明显抑制脂肪酸运输或摄取基因，结果表明内质网应激可能是ZH治疗NAFLD的潜在机
5、IRE1α/XBP1s通路是ZH的潜在靶点作者检测了内质网应激三个主要的信号通路蛋白（ER跨膜受体IRE1α，PERK和ATF6），发现NAFLD小鼠IRE1α、磷酸化IRE1α和磷酸化PERK蛋白表达升高，ZH降低了磷酸化IRE1α和磷酸化PERK的表达，而对ATF6的表达无影响。XBP1u(未剪接的XBP1)在内质网胁迫下被IRE1α剪接产生剪接的XBP1(XBP1s)，ZH可降低XBP1s表达，提示ZH通过IRE1α/XBP1途径改善肝脏脂肪变性

6、ZH通过XBP1抑制肝脏脂质积累作者随后检测了ZH干预后XBP1s对无内质网应激肝脂肪变性相关病理后果的潜在影响，通过XBP1过表达发现XBP1s可在无内质网应激的情况下增加SREBP-1c的表达，而给药ZH后则相反

7、ZH中潜在的活性化合物抑制IRE1α/XBP1s途径为了检测ZH中抑制IRE1α/XBP1s通路的活性物质，作者检测了ZH煎液的潜在活性化合物处理对棕榈酸（PA）诱导的BNL CL.2细胞脂质合成的影响，通过商用生化试剂盒检测各组细胞的甘油三酯水平。结果显示，与空白组相比，PA组甘油三酯水平显著升高，洛伐他汀(脂质合成抑制剂)组甘油三酯水平显著降低，ZH中潜在活性化合物不同程度降低甘油三酯浓度。为了鉴定HZ通过靶向IRE1α抑制脂质合成的潜在活性化合物，作者将ZH中排名前9位的化合物与IRE1α进行分子对接，所有化合物都被认为是潜在活性化合物，对接评分≤- 5kcal/mol。作者选择了5个对接评分≤-9 kcal/mol的化合物进一步分析了IRE1α-五种化合物的结合相互作用模式，并通过CETSA实验进一步证实了这五种化合物与IRE1A的互作。接着作者检测了活性化合物对IRE1α靶点Xbp1s mRNA的表达的影响，发现PA处理后，Xbp1s mRNA表达增加，而五种活性成分（新甘菊素、黄柏碱、芒果苷、麻根碱和小檗碱）处理显著降低xbp1的表达。图7 ZH中潜在的活性化合物抑制IRE1α/XBP1s途径

知母黄柏药对（ZH）通过IRE1α/XBP1s通路抑制srebp1c的转录和SREBP-1c的成熟活性，以减少从头脂肪生成，改善肝脏脂肪变性。从机制上讲，ZH靶向IRE1α并抑制XBP1s mRNA表达以缓解ER应激并抑制SREBP-1c的产生。此外，研究确定了论知母黄柏药对（ZH）中的5种活性成分，它们可以起到知母黄柏药对（ZH）相同的作用，且它们通过直接靶向IRE1α降低下游xbp1的表达抑制脂质合成。

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