主题：【分享】【金秋计划】蔓荆子黄素靶向IMPDH2促进c-Myc泛素化抑制结直肠癌进展

浏览0 回复1 电梯直达

城头变幻大王骑

结帖率：

100%

关注：0 |粉丝：0

新手级：新兵

发表于：2024/09/10 15:15:43 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

蔓荆子（Vitex rotundifolia）中提取的黄酮类化合物具有抗炎、抗血管生成和抗肿瘤等活性，已有研究表明从蔓荆子果实中提取的蔓荆子黄素（Vitexicarpin）可以阻止肿瘤进展，然而蔓荆子黄素治疗结直肠癌（CRC）所涉及的分子机制仍未完全确定。

发现蔓荆子黄素在体外和体内显著抑制了结肠直肠癌细胞的增殖、侵袭和转移，在体内抑制了结直肠癌的生长和肺转移。机制上，蔓荆子黄素直接靶向IMPDH2，破坏IMPDH2和c-Myc之间的相互作用，促进c-Myc泛素化降解，进而抑制其下游的上皮-间质转化过程。

1、体外实验揭示蔓荆子黄素对CRC的抑制作用

作者首先通过MTT、克隆形成、EDU、细胞周期和细胞凋亡测定等实验发现，牡荆子黄素对HCT116细胞系表现出更高的抗增殖潜力，且能够诱导的细胞凋亡和细胞周期阻滞，结果表明蔓荆子黄素表现出良好的抗肿瘤特性

2、体内实验揭示蔓荆子黄素抗肿瘤活性

随后作者评估了蔓荆子黄素是否具有体内抗肿瘤作用。通过建立HCT116移植瘤BALB/c裸鼠模型发现，蔓荆子黄素延缓了肿瘤的生长，且对小鼠体重无显著影响，表明蔓荆子黄素具有体内抗肿瘤作用

3、蔓荆子黄素直接靶向IMPDH2抑制CRC

为了探究蔓荆子黄素的抗癌机制，作者采用CETSA结合质谱鉴定其直接作用靶点，发现IMPDH2是蔓荆子黄素的潜在作用靶点。随后，通过CETSA+WB、SPR、证实了蔓荆子黄素与IMPDH2的结合。为了证实IMPDH2介导的蔓荆子黄素诱导的抗肿瘤反应，在HCT116细胞中敲低和过表达IMPDH2基因，发现蔓荆子黄素对IMPDH2敲低的HCT116细胞的抑制作用显著降低

4、IMPDH2通过减少c-Myc的泛素化来稳定c-Myc

有文献报道c-Myc和IMPDH2表达密切相关，且c-Myc对CRC发展至关重要。作者研究通过FpClass网站预测发现。IMPDH2与Myc互作，同时IMPDH2和c-Myc在CRC组织中的表达存在显著相关性，且免疫荧光显示IMPDH2与c-Myc共定位，Co-IP、MST实验显示MPDH2和c-Myc可以直接互作。进一步实验发现IMPDH2通过减少泛素化降解来增强c-Myc的稳定性

5、蔓荆子黄素直接结合IMPDH2破坏IMPDH2与c-Myc互作

由于蔓荆子黄素在CRC细胞中靶向IMPDH2，而IMPDH2与c-Myc存在相互作用，因此作者推测蔓荆子黄素可能影响IMPDH2与c-Myc的结合。作者通过免疫荧光和Western blot发现蔓荆子黄素能有效抑制c-Myc蛋白的表达。通过分子对接、Co-IP、MST证实了蔓荆子黄素通过直接结合IMPDH2来破坏IMPDH2/c-Myc复合物，从而降低c-Myc蛋白水平

6、蔓荆子黄素靶向IMPDH2抑制c-Myc表达发挥体内抗肿瘤作用

蔓荆子黄抑制CRC异种移植小鼠肿瘤生长，敲低IMPDH2也可有效降低肿瘤增殖，而敲低IMPDH2后蔓荆子黄素没有进一步抑制肿瘤生长。免疫组织化学和免疫荧光发现蔓荆子黄素抑制c-Myc和vimentin水平，同时增强E-cadherin表达。shIMPDH2组和shIMPDH2+蔓荆子黄素组细胞中c-Myc、Vimentin和E-cadherin表达无明显差异，表明蔓荆子黄素靶向IMPDH2抑制c-Myc表达发挥体内抗肿瘤作用

7、蔓荆子黄素在体内外均能降低结直肠癌的转移

Myc过度表达是CRC发生和发展的主要驱动因素之一，此外，c-Myc作为转录调节因子控制许多基因来增强EMT，促进肿瘤转移。作者在体外和体内评估了蔓荆子黄素预防肿瘤转移的能力。通过划痕实验和细胞侵袭实验发现蔓荆子黄素抑制CRC细胞转移和侵袭。Western blot发现蔓荆子黄素有效降低c-Myc和EMT标志物（E-cadherin、N-cadherin等）水平。体内实验显示IMPDH2敲低阻断了HCT116细胞的肺转移，而oeIMPDH2显著促进了HCT116细胞的肺转移，而蔓荆子黄素处理降低了野生型HCT116和oeIMPDH2 HCT116细胞的体内转移，shIMPDH2或shIMPDH2+蔓荆子黄素组未观察到肺转移

恭喜您！提交成功

主题：【分享】【金秋计划】蔓荆子黄素靶向IMPDH2促进c-Myc泛素化抑制结直肠癌进展