主题：【分享】定量药理学在中药研究中的应用

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发表于：2024/09/10 22:53:57 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

PK-PD模型在中药领域的应用

不同于成分明确的化学药、生物药，中药成分复杂，具有多成分、多靶点、多用途的作用特点，阐明其物质基础、体内过程、药理效应及其相互关系等研究存在较大的困难。因此，在中医药理论指导下，开展中药PK-PD模型研究，用其表达中药及其复方的体内过程，对于阐释中药本质、解释其疗效具有重要作用，设计及优化中药给药方案，促进中药开发及推动其现代化与国际化具有重要意义。研究者就PK-PD结合模型在中医药研究领域中的应用进行了有益尝试。中药单体成分具有化学结构明确、作用机制清晰的特点。其可参照化学药PK-PD方法进行研究，即“青蒿素”研发模式。姚媛等^[25]考察了穿心莲内酯对炎症模型大鼠抗炎作用的PK-PD的相关性。结果表明，以白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）为药效指标，其浓度与穿心莲内酯的质量浓度存在相关性，穿心莲内酯可通过抑制炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α表达发挥抗炎作用。师少军等^[26]建立了蝙蝠葛苏林碱（daurisoline，DS）在犬体内的PK-PD作用模型并成功预测DS的血浆浓度及其药理效应。发现由于DS与受体的亲和力较大，药物由中央室（血液室）到效应室（心肌组织和血管平滑肌组织）平衡过程导致DS的效应滞后于血药浓度。该研究为DS未来的临床应用提供了依据。任欣怡等^[27]建立了基于丹酚酸A对大鼠血浆中同型半胱氨酸调节作用的PK-PD结合模型。发现丹酚酸A对总同型半胱氨酸的转疏途径消除作用强于丹参素对总同型半胱氨酸的上升促进作用弱于丹参素。刘佳丽^[28]以逍遥散石油醚部位抗抑郁活性指标成分（藁本内酯等5个挥发性成分）为PK指标，以去甲肾上腺素和5-羟色胺为PD指标，使用软件拟合血药浓度和神经递质的变化量，成功建立了PK-PD模型，药效动力学模型符合抑制效应E_max模型，其结果可供新药开发时参考。周惠芬等^[29]采用ig黄芪-川芎有效部位配伍组方（黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、川芎总生物碱、川芎总有机酸）于大鼠大脑中动脉局灶性栓塞模型，以川芎嗪为PK指标，以乳酸脱氢酶为PD指标，构建PK-PD模型。结果表明，大鼠血浆中乳酸脱氢酶活性效应值与川芎嗪血药浓度不直接相关，效应滞后于血药浓度，以效应室联结的E_max模型较优。彭珑^[30]以清开灵注射液中黄芩苷和栀子苷在酵母致热大鼠体内的血药浓度为PK指标，以发热大鼠体温下降值为药效指标，建立了PK-PD模型。结果表明，黄芩苷和栀子苷均以效应室联接的有滞后时间二房室Sigmoid-E_max模型拟合较优。李俊峰^[31]对仙芎骨康的PK-PD进行关联研究，进一步揭示了仙芎骨康的药效物质基础和治疗骨关节炎作用机制。

PPK模型在中药研究中的应用

中药PPK参数对中药制剂临床用药有重要的指导作用，可用于评估药物在人群中的PK行为，及个体间的变异及其影响因素。这种变异可由内在因素和外在因素导致，当其具有临床意义时，需要根据患者个体情况调整给药方案。对此，姜俊杰等^[32]对中药人体PPK研究问题进行探讨，认为多成分药动学曲线的拟合、有效成分的检测是中药PPK研究的关键问题。在中药PPK专家共识^[13]指出：中药PPK研究以治疗窗窄的有毒中药、或目标人群极不均一的中药、或不良反应较多的中药为研究对象，选择中药中有确切治疗作用的已知成分、有毒成分、有毒代谢酶为研究指标，采用完整的PPK采样设计方法制定采样时间点和样本量。利用气相色谱法、高效液相色谱法、色谱-质谱联用法等方法对目标成分进行定量分析。最终采用总量统计矩分析方法拟合各成分PPK参数，获得能体现中药整体趋势的PPK模型。中药多组分总量统计矩分析法整合各单个成分的PK参数，形成总量统计矩参数及分析体系。由于中药与化学药不同，其具有多成分、多靶点的特点，各有效成分的PK特征彼此存在巨大差异，如果用单成分PK方法研究中药显然难以适用，该共识规定了中药PPK的研究设计和实施流程，用于指导临床开展上市后中药PPK研究，有助于进一步揭示不同群体的体内中药药物代谢过程，为临床中药剂量方案的制订与调整提供依据，从而进一步优化个体给药方案，保证临床用药安全合理。近年来，研究者在中医药领域应用PPK模型进行了相关探索（表2），为中医药的辨证治疗提供有力的科学依据，揭示其科学内涵。

PPK-PD在中药研究中的应用

目前围绕中药开展的PPK-PD模型研究报道较少，主要是围绕中药和化学药联用开展。在临床研究中，考察了草药与华法林的相互作用。使用PPK-PD建模方法分析了接受华法林25 mg和圣约翰草、人参、银杏叶和生姜受试者的S-华法林浓度和反应（凝血酶原复合物活性）数据。结果表明，联合用药后圣约翰草和人参增加了S-华法林的清除率，其他PK参数和PD参数不受影响。而银杏叶和生姜对健康受试者服用华法林的PD没有影响^[40]。Lv等^[41]研究了复方丹参滴丸对华法林PK和PD的影响。比较2组患者华法林用量、血药浓度、凝血4项指标凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、国际标准化比值。建立PPK和PPK-PD模型，以评估患者人口统计学、遗传多态性和复方丹参滴丸作为协变量。并采用西雅图心绞痛问卷评价临床疗效，分析联合用药的出血风险。结果表明，在大多数患者中，复方丹参滴丸对华法林的PK和PD特征影响有限，复方丹参滴丸和华法林联合治疗冠心病合并心房颤动患者是一种有希望的替代方案。

PBPK模型在中药研究中的应用目前PBPK模型被广泛用于小分子化学药的研究中，包括药物的研发、临床试验和上市后监管阶段。近年来有研究者逐渐将该技术用于中药的研发中，弥补了传统研究方法的不足，在推测靶器官的药物浓度，种属间外推，特别是中药-化学药的药物相互作用评估^[42]等多个方面具有独特优势，对于加快中药研发进程，降低研发成本具有一定意义，也为中药临床前及临床研发和使用提供新的思路。此外，苏布达等^[43]提出了基于PBPK模型的中药毒害物风险评估策略，具有潜在应用价值，可为中药安全性评价和限量标准制定提供技术参考。

定量药理学指导组方定量设计中药组方是在中医理论的指导下，通过一定的原则将治疗某种疾病的不同性能及功效的药味进行有机组合^[9]。中药新药研发一般会涉及药材组方的筛选、剂量和配比的优化，基于众多成分的中药复方设计，传统方法实验过程复杂，运用中药定量药理学方法可以大大提高实验效率^[14]。贺琪珺等^[51]建立中药复方配伍作用的整体定量药理学表征体系，诠释君、臣、佐、使配伍的科学内涵。此外，寇俊萍等^[52]研究组成药物相同但配比不同的3方：小承气汤、厚朴大黄汤及厚朴三物汤的药理作用差异，为其临床不同应用提供依据。

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