主题：【分享】基于基准关联度和熵权-优劣解距离法综合评价优选经典名方羌活胜湿汤提取工艺

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发表于：2024/09/13 22:09:49 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

羌活胜湿汤（Qianghuo Shengshi Decoction，QSD）最早记载于金代李杲的《内外伤辨惑论》一书，应用历史悠久，2018年被收录于《古代经典名方目录（第一批）》[1]。全方由羌活、独活、川芎、藁本、防风、甘草、蔓荆子7味药组成，羌活、独活共为君药，羌活善祛上部风湿，独活善祛下部风湿，两药合用可散周身风湿而止痹痛；防风、藁本祛风除湿，散寒止痛，共为臣药；川芎疏散周身风邪，活血行气止痛；蔓荆子辛散祛风止头痛，共为佐药；甘草缓诸药辛散之性，并调和诸药，为使药。全方诸药相伍可祛风散寒除湿，通络止痛。QSD主治风湿在表之痹证，临床上多用于治疗头疼、肩痛、关节炎等症[2-4]。

《内外伤辨惑论》中记载QSD处方用法用量为“羌活、独活各一钱，藁本、防风、甘草（炙）、川芎各五分，蔓荆子三分，上?咀，都作一服，水二盏，煎至一盏，去渣，大温服，空心食前”，根据对古代度量衡的考证及2022年9月发布的《古代经典名方关键信息表（25首方剂）》文件[5]，本方各药味用量折算为现代剂量分别为羌活、独活各4.13 g，川芎、藁本、防风、甘草各2.06 g，蔓荆子1.24 g，用法为粉碎为粗粒，加水600 mL，煎至300 mL，去药渣，饭前温服。

由于方中所用羌活、藁本、甘草和蔓荆子饮片来源为多基原药材，而经典名方开发需固定药材基原，因此课题组前期对4味药材进行了文献考证、资源评估及各基原药材质量对比，结果表明，羌活Notopterygium incisum Ting ex H. T. Chang质量优于宽叶羌活N. franchetii H. de Boiss.，故确定羌活基原为伞形科羌活属植物羌活N. incisum Ting ex H. T. Chang；文献考证结果则表明[6-7]，古方中所用甘草及蔓荆子应为甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.和单叶蔓荆Vitex trifolia L. var. simplicifolia Cham.，且单叶蔓荆质量优于蔓荆，故确定甘草基原为豆科甘草属植物甘草G. uralensis Fisch.，蔓荆子基原为唇形科牡荆属植物单叶蔓荆V. trifolia L. var. simplicifolia Cham.；与藁本Ligusticum sinense Oliv.相比，辽藁本L. jeholense Nakai et Kitag.人工种植和野生资源均更为丰富，产量大，可保障经典名方开发所需[8-9]，因此，综合考虑后确定藁本基原为伞形科山芎属植物辽藁本L. jeholense Nakai et Kitag.。
以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质的标准可称为基准样品或基准煎液，其关键信息由国家中医药管理局发布，因此需按照国家中医药管理局发布的古代经典名方关键信息表内容依法制备。经典名方中药复方制剂研发过程中需参照基准样品标准，重点关注制剂和基准样品关键质量属性的一致性，以确保制剂和基准样品质量基本一致[10]，尽可能实现尊古的目标，保证制剂安全有效。然而现代提取工艺与传统煎煮工艺相差甚大，传统工艺主要使用陶瓷煎药罐煎煮，煎液在煎煮过程中伴随浓缩过程，而工业大生产时常使用密闭提取罐进行提取，并采用蒸汽加热，且由于工业大生产上生产量较大，加热至沸腾所需时间相对传统制法大大延长，这些因素可能会导致提取时间、煎液沸腾状态与传统工艺存在差异，进而造成复方制剂质量与基准样品不一致，因此如何实现现代提取工艺与传统煎煮工艺所得煎液关键质量属性一致性是一重要研究内容。
基准关联度（standard relation，SR）可用于评价现代提取工艺下各样品关键指标与基准样品是否一致[11]，该值越接近100，则该样品质量与基准样品相似度越高。熵权-优劣解距离（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）模型是目前常用的综合评价方法，熵权法可用于客观权重设置，降低层次分析法等主观赋权法造成的偏差[12-13]。TOPSIS法适用于多个方案间比较，该方法可结合熵权法所获得的客观权重，计算各研究对象与最优解和最劣解的距离，并进行排序，最接近最优解的方案即为最优方案[14]。本研究采用熵权-TOPSIS法对正交试验中各方案的基准关联度进行综合评价，确定最接近传统煎煮工艺的现代提取工艺参数，保证现代工艺产品质量与基准样品的一致性，为工业大生产提供决策。
1 仪器与材料
1.1 仪器
岛津LC-20AD型高效液相色谱仪，日本岛津公司；XP6型电子天平、XS205DU型电子天平，瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司；FD115型干燥箱，德国宾德公司；HH-4型数显恒温水浴锅，常州荣华仪器制造有限公司；Milli-Q synthesis型超纯水仪，Merck Millipore科技有限公司。
1.2 材料
羌活、独活、藁本、川芎、防风、炒甘草、蔓荆子饮片批号及产地见表1，均由江苏正大清江制药有限公司提供，经过南京中医药大学药学院陈建伟教授鉴定，羌活为伞形科羌活属植物羌活N. incisum Ting ex H. T. Chang的干燥根茎和根，独活为伞形科当归属植物重齿毛当归Angelica pubescens Maxim. f. biserrata Shan et Yuan的干燥根，辽藁本为伞形科山芎属植物辽藁本L. jeholense Nakai et Kitag.的干燥根茎和根，川芎为伞形科藁本属植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎，防风为伞形科防风属植物防风Saposhnikovia divaricate (Turcz.) Schischk.的干燥根，甘草为豆科甘草属植物甘草G. uralensis Fisch.的干燥根和根茎，蔓荆子为唇形科牡荆属植物单叶蔓荆V. trifolia L. var. simplicifoliaCham.的干燥成熟果实，符合《中国药典》2020年版的要求。
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对照品羌活醇（批号111820-201705，质量分数99.9%）、蛇床子素（批号110822-201701，质量分数99.5%）、二氢欧山芹醇当归酸酯（批号111583-201605，质量分数98.6%）、阿魏酸（批号110773-201614，质量分数99.0%）、升麻素苷（批号111522-201913，质量分数94.6%）、5-O-甲基维斯阿米醇苷（批号111523-201610，质量分数96.1%）、甘草酸铵（批号110731-202021，质量分数96.2%）、甘草苷（批号111610-201908，质量分数95.0%），均购自中国食品药品检定研究院；无水乙醇，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；甲酸，色谱纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；甲醇，色谱纯，淮安恒天工贸有限公司；乙腈，色谱纯，成都市科隆化学品有限公司。
2 方法与结果
2.1 QSD提取液的制备
称取羌活、独活饮片各20.65 g，藁本、川芎、防风、炒甘草饮片各10.30 g，蔓荆子6.20 g，将7味饮片投入圆底烧瓶中，加入一定量水，加热回流提取，趁热滤过，即得QSD提取液。
2.2 QSD基准煎液的制备
根据本课题组前期考证，确定QSD基准煎液制备工艺为称取1倍量处方置于陶瓷锅中，加入600 mL饮用水，在电陶炉上武火煮沸后转至文火煎煮至300 mL，趁热滤过，即得QSD基准煎液。将处方饮片按表2顺序组合，制备15批QSD基准煎液（S1～S15）。
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2.3 干膏率测定
精密移取25 mL QSD煎液/提取液于干燥至恒定质量的蒸发皿中，水浴蒸干，于105 ℃烘箱干燥3 h，取出于干燥器中冷却0.5 h，称定质量，计算干膏率。
干膏率＝mV/25M
m为25 mL煎液/提取液所得干膏质量，V为煎液/提取液总体积，M为投料饮片总质量
2.4 升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷含量测定
2.4.1 色谱条件1 色谱柱为Waters XBridge C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.2%甲酸水溶液，梯度洗脱程序：0～5 min，12%乙腈；5～30 min，12%～14%乙腈；30～45 min，14%～20%乙腈；45～47 min，20%～85%乙腈；47～54 min，85%乙腈；54～55 min，85%～12%乙腈；55～60 min，12%乙腈；柱温35 ℃；体积流量1 mL/min；检测波长：0～18.5 min，254 nm；18.5～35.0 min，320 nm；35.0～60.0 min，254 nm；进样体积20 μL；供试品溶液及混合对照品溶液的HPLC图见图1。
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2.4.2 对照品溶液的制备取升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷对照品溶液适量，加甲醇-水制成质量浓度分别为6.49、14.59、15.74、10.79 μg/mL的混合对照品溶液A1以及质量浓度分别为6.31、18.64、16.21、10.53 μg/mL的混合对照品溶液A2。混合对照品溶液A1、A2与供试品溶液于同一进样序列进样分析，用于含量测定。
2.4.3 供试品溶液的制备
（1）正交试验考察项供试品溶液的制备：精密移取各考察项下提取液5 mL至10 mL量瓶中，加纯水定容至刻度，再精密移取5 mL稀释液至10 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，制成50%甲醇溶液，摇匀，0.22 μm微孔滤膜滤过，即得。
（2）基准煎液供试品溶液的制备：精密移取基准煎液5 mL至10 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，制成50%甲醇溶液，摇匀，0.22 μm微孔滤膜滤过，即得。
2.4.4 线性关系考察精密称取升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷对照品适量，加甲醇分别制成质量浓度分别为151.83、357.24、365.09、212.81 μg/mL的对照品母液。取4种对照品母液制成不同质量浓度的混合对照品溶液，按“2.4.1”项下色谱条件进样分析，以对照品质量浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），绘制标准曲线，计算回归方程，结果分别为升麻素苷Y＝37 744.00 X－217.03，r＝1.000，线性范围0.95～18.98 μg/mL；阿魏酸Y＝107 259.00 X＋2 866.20，r＝1.000，线性范围1.79～35.72 μg/mL；5-O-甲基维斯阿米醇苷Y＝37 818.00 X－134.25，r＝1.000，线性范围1.06～21.28 μg/mL；甘草苷Y＝15 945.00 X－1 250.80，r＝1.000，线性范围1.83～36.51 μg/mL。
2.4.5 精密度考察按“2.2”项下方法制备1份基准煎液（QSD1），按“2.4.3”项下方法制备供试品溶液，按“2.4.1”项下色谱条件连续进样6次，计算4个成分峰面积的RSD值，计算得升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷峰面积的RSD分别为0.09%、0.25%、0.19%、0.12%，结果表明仪器精密度良好。
2.4.6 稳定性考察取QSD1供试品溶液，按“2.4.1”项下色谱条件于制备后0、2、4、6、8、12、24 h进样分析，记录各成分峰面积，计算得升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷峰面积的RSD分别为0.21%、0.40%、0.48%、0.22%，结果表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.4.7 重复性试验取QSD1基准煎液，按“2.4.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按“2.4.1”项下色谱条件分别进样分析，计算得升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷质量浓度的RSD分别为0.20%、0.24%、0.39%、0.35%，表明方法重复性良好。
2.4.8 加样回收率试验取已知各成分含量的QSD1基准煎液5 mL，加入相当于煎液中所含成分含量50%、100%、150%的各对照品溶液，按“2.4.3”项方法制备供试品溶液，每个加样量平行制备3份，按“2.4.1”项下色谱条件分别进样分析，记录9份供试品溶液中4个成分峰面积，计算加样回收率，结果升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷的平均加样回收率分别为98.70%、99.78%、100.51%、99.94%，RSD分别为1.46%、1.77%、2.36%、1.98%。
2.5 甘草酸、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯含量测定
2.5.1 色谱条件2 色谱柱为Waters XBridge C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.2%甲酸水溶液，梯度洗脱程序：0～5 min，20%～22%乙腈；5～18 min，22%～34%乙腈；18～36 min，34%～45%乙腈；36～57 min，45%乙腈；57～62 min，45%～70%乙腈；62～64 min，70%～95%乙腈；64～68 min，95%～20%乙腈；68～75 min，20%乙腈；柱温25 ℃；体积流量1 mL/min；检测波长：0～27 min，360 nm；27～33 min，254 nm；33～75 min，320 nm；进样体积50 μL；供试品溶液及混合对照品溶液的HPLC图见图2。
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2.5.2 对照品溶液的制备取甘草酸铵、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯对照品溶液适量，加甲醇-水配制成质量浓度分别为35.63、5.57、5.11、1.61 μg/mL的混合对照品溶液B1以及质量浓度分别为34.65、5.73、5.09、1.68 μg/mL的混合对照品溶液B2（甘草酸质量＝甘草酸铵质量/1.020 7）。混合对照品溶液B1、B2与供试品溶液于同一进样序列进样，用于含量测定。
2.5.3 供试品溶液的制备同“2.4.3”项下供试品溶液的制备方法。
2.5.4 线性关系考察精密称取甘草酸铵、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯对照品适量，加甲醇分别制成质量浓度为2 260.35、110.60、107.48、33.90 μg/mL的对照品母液。取4种对照品母液制成不同质量浓度的混合对照品溶液，按“2.5.1”项下色谱条件进样，以对照品质量浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），绘制标准曲线，计算回归方程，结果分别为甘草酸Y＝43 576.00 X＋1 284.30，r＝1.000，线性范围4.87～97.45 μg/mL；羌活醇Y＝101 680.00 X－400.38，r＝1.000，线性范围0.41～8.30 μg/mL；蛇床子素Y＝180 434.00 X－391.38，r＝1.000，线性范围0.59～11.82 μg/mL；二氢欧山芹醇当归酸酯Y＝134 480.00 X－2 632.20，r＝1.000，线性范围0.25～5.09 μg/mL。
2.5.5 精密度考察取同1份供试品溶液（QSD1），按“2.5.1”项下色谱条件连续进样6次，计算4个成分峰面积的RSD值，计算得甘草酸、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯峰面积的RSD分别为0.04%、0.09%、0.09%、0.10%，表明仪器精密度良好。
2.5.6 稳定性考察取同1份供试品溶液（QSD1），按“2.5.1”项下色谱条件于制备后0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、25.0 h进样分析，记录各成分峰面积，计算得甘草酸、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯峰面积的RSD分别为0.21%、0.21%、0.19%、0.19%，结果表明供试品溶液在25 h内稳定性良好。
2.5.7 重复性考察取同1份基准煎液（QSD1），按“2.4.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按“2.5.1”项下色谱条件分别进样分析，计算得甘草酸、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯质量浓度的RSD分别为0.65%、2.01%、1.93%、1.97%，表明方法重复性良好。
2.5.8 加样回收率考察取已测定各指标成分含量的基准煎液（QSD1）5 mL，加入相当于煎液中所含成分含量50%、100%、150%的各对照品溶液，按“2.4.3”项方法制备供试品溶液，每个加样量平行制备3份，按“2.5.1”项下色谱条件分别进样分析，记录9份供试品溶液中4个指标成分峰面积，计算其加样回收率，结果甘草酸、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯的平均加样回收率分别为100.64%、98.71%、100.17%、99.53%，RSD分别为1.75%、2.48%、2.63%、2.26%。
2.6 指纹图谱测定
2.6.1 供试品溶液的制备同“2.4.3”项下供试品溶液的制备方法。
2.6.2 色谱条件同“2.4.1”和“2.5.1”项下色谱条件，供试品溶液及混合对照品溶液的HPLC图见图1、2。
2.6.3 精密度考察取同1份供试品溶液（QSD1），分别按“2.4.1”和“2.5.1”项下条件连续进样6次，记录色谱图。色谱条件1以阿魏酸为参照峰，色谱条件2以甘草酸为参照峰，计算各共有峰相对保留时间的RSD为0.03%～0.10%，相对峰面积的RSD为0.02%～1.12%，表明仪器精密度良好。
2.6.4 稳定性考察取同1份供试品溶液（QSD1），按“2.4.1”项下色谱条件于制备后0、2、4、6、8、12、24 h进样分析，按“2.5.1”项下色谱条件于0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、25.0 h进样分析，记录色谱图。色谱条件1以阿魏酸为参照峰，色谱条件2以甘草酸为参照峰，计算各共有峰相对保留时间的RSD为0.01%～0.09%，相对峰面积的RSD为0.04%～2.15%，表明供试品溶液稳定性良好。
2.6.5 重复性试验取同1份基准煎液（QSD1），按“2.4.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按“2.4.1”和“2.5.1”项下色谱条件分别进样分析，记录色谱图。色谱条件1以阿魏酸为参照峰，色谱条件2以甘草酸为参照峰，计算各共有峰相对保留时间的RSD为0.02%～0.13%，相对峰面积的RSD为0.21%～3.09%，表明方法重复性良好。
2.6.6 指纹图谱的建立及相似度评价将QSD基准煎液（S1～S15）按“2.4.3”项下方法制备供试品溶液，按“2.4.1”和“2.5.1”项下色谱条件分别进样分析，记录色谱图，15批QSD基准煎液（S1～S15）共标定了21个共有峰。采用“中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）”软件，以S1的色谱图为参照图谱，采用中位数法，设置时间窗宽度为0.1 s，进行Mark峰匹配，生成15批QSD基准煎液叠加指纹图谱及其对照指纹图谱（R1、R2，图3、4）。并分别进行相似度评价，指纹图谱1中S1～S15相似度分别为0.998、1.000、0.997、1.000、1.000、0.998、1.000、1.000、0.999、0.999、0.999、1.000、0.998、0.999、0.999；指纹图谱2中S1～S15相似度分别为0.999、1.000、0.999、1.000、0.997、0.999、0.999、0.999、1.000、0.999、0.999、0.999、0.999、0.999、0.998。
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2.7 提取工艺研究
称取9份5倍处方量的同批饮片，以加水倍数（A）、提取时间（B）、提取次数（C）3个因素为考察对象，以提取液中升麻素苷（Y1）、阿魏酸（Y2）、甘草苷（Y3）、5-O-甲基维斯阿米醇苷（Y4）、甘草酸（Y5）、羌活醇（Y6）、蛇床子素（Y7）、二氢欧山芹醇当归酸酯（Y8）质量分数、干膏率（Y9）以及分别以R1、R2为对照图谱计算得到的色谱条件1指纹图谱相似度（Y10）和色谱条件2指纹图谱相似度（Y11）为评价指标，按L9(34)正交表进行提取，样品检测结果见表3。
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2.8 基准关联度的原理方法[11]
2.8.1 确定评价对象基准关联度为评价样品与基准样品一致性程度的参数，首先确定样品数目（m）和样品评价的指标数目（n），本研究将正交试验9个样品和基准样品进行比较。以升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷、甘草酸、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯质量分数，2个色谱条件的指纹图谱相似度以及干膏率共11个指标为评价指标，以xij、Sj为评价对象，xij表示正交试验的第i（i＝1，2，…，m）个样本的第j（j＝1，2，…，n）个指标下的测量值，Sj表示基准样品的第j（j＝1，2，…，n）个指标下的测量值。
2.8.2计算相对偏差（relative deviation，RDij）值本研究通过公式（1）计算xij相对于Sj的RDij值，更科学全面地分析了不同样品与基准样品的相似度。RDij表示第i（i＝1，2，…，m）个样本的第j（j＝1，2，…，n）个指标下的相对偏差。计算结果见表4，RDij越小，代表xij相对于Sj的偏差越小，即该样品与基准样品相似度越高。
RDij＝|xij－Sj|Sj （1）
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2.8.3 计算基准关联度（standard relation，SRij）在计算得到RDij后，根据公式（2）计算SRij即可。SRij表示第i（i＝1，2，…，m）个样品的第j（j＝1，2，…，n）个指标下的基准关联度。此数值越接近100说明在该指标下的现代工艺参数制得的样品与基准样品相似度越高。计算结果见表4。
SRij＝1－RDij＝1－|xij－Sj|Sj （2）

2.9 熵权-TOPSIS法分析
2.9.1 数据归一化处理根据公式（2）计算得到SRij值后，首先对其进行归一化处理，由于SRij值越大，样品与基准样品相似度越高，为正向指标，故采用公式（3）对SRij值进行数据归一化处理[15]，yij表示归一化后第i（i＝1，2，…，m）个样品的第j（j＝1，2，…，n）个指标下的SRi,j值，max(SRj)、min(SRj) 分别为第j（j＝1，2，…，n）个指标下的基准关联度最大值和最小值。
yij＝[SRij－min(SRj)]/[max(SRj)－min(SRj)]＋0.000 1
（3）
2.9.2 熵权法计算评估指标权重度量提取工艺时会用到多个指标，一个指标的信息熵越小，则意味着能够提供更多的信息，其在进行提取工艺评估时能发挥的作用也越大，因此就要赋予该指标更大的权重[16-18]。熵权法利用这样的思路来进行计算。
将各指标数据归一化后，根据公式（4）计算第j（i＝1，2，…，n）项指标下第i（i＝1，2，…，m）个样本值占该指标的比重（Pij）。
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2.9.3 综合评分根据公式（6）所得各指标SRij权重结果可得综合评分计算公式，见式（7），根据此公式计算得正交试验各组综合评分，结果见表3。根据结果可知，试验2获得最高综合评分，表明通过综合评分判断，最佳工艺参数为A1B2C2，即提取0.5 h，加10倍水，提取2次。
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2.9.4 构建TOPSIS模型[19-21] 根据式（6）中所得权重，对经过式（3）规范化后的数据赋予权重，从而得到决策矩阵（V）。
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2.9.5 确定正负理想解根据公式（9）、（10）计算各评价指标SRij正负理想解，V+表示正理想解，V?表示负理想解。
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2.9.6 欧氏贴近度计算运用式（11）（12）计算评价指标SRij到正理想解的欧氏贴近度（Di+）和到负理想解的欧氏贴近度（Di?），结果见表5。
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2.9.7 计算相对接近度（Si）根据公式（13）计算评价指标SRij与最优解与最劣解的相对接近度Si，0≤Si≤1（i＝1，2，?，m），结果见表5。Si越大，表明评价指标越接近最优理想解，工艺越佳[22]。结果显示试验2的Si值最大，表明该样品对应的工艺：提取0.5 h，加10倍水，提取2次为最佳工艺，所获得样品质量与基准样品质量最接近，此结果与通过综合评分判断得到的工艺相同，进一步证明方法可行性。
Si＝Di?/(Di+＋Di?) （13）
2.10 工艺验证
按优选出的最佳提取工艺进行验证，制备3份样品，测定各指标成分含量、干膏率、色谱条件1，2相似度，结果见表6。3批验证样品综合评分均值为85.53%，RSD值为1.74%，表明工艺稳定可行。
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3 讨论
经典名方复方制剂研究中，要求按现代工艺制得的制剂质量属性符合基准样品标准，但传统工艺与现代工艺在设备、提取方式和加热方式等方面都相差甚大，且经典名方研发需测定的指标众多，如多成分含量、干膏率、指纹图谱或特征图谱等，如何汇总多方面因素评价制剂与基准样品之间质量一致性是其中的难点。“基准关联度”概念的提出为这个问题提供了一种可行的解决方案：将按照现代工艺制得样品的各质量属性数据转化为描述与基准样品关联程度的数据，使两者质量一致性程度数据化，即基准关联度这一直观数据，通过数据高低便可比较一致性程度。在此基础上，结合正交试验设计、Box-Behnken设计-响应面法等工艺研究方法和各类综合评价方法便可优选出与传统工艺最为接近的工艺。如赵玥瑛等[10]、代珊等[11]和季文莹等[23]将Box-Behnken设计-响应面法、正交试验设计与基准关联度及层次分析法（AHP）-熵权法、熵权-TOPSIS法等综合评价方法结合以优化中药处方提取工艺，可获得稳定可靠的提取工艺参数，为工业生产提供数据支撑。
QSD在治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等方面疗效良好，因此亟待对其进行制剂开发，以方便临床使用，但目前尚未见QSD制剂相关研究，本文结合基准关联度和熵权-TOPSIS模型优选QSD提取工艺，确定了可制得最接近基准样品的提取工艺，为后续制剂研究提供科学依据。本研究选用正交试验设计进行工艺筛选，此方法简单易行，不需要复杂的数学模型，通过较少的试验即可获得较全面的信息，相比其他工艺研究方法，如需要较多试验的响应面法，正交试验设计可以有效节约资源和实验成本，提高效率。研究中选择升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷、甘草酸、羌活醇、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯含量、指纹图谱相似度及干膏率作为质量属性指标，建立质量控制体系，以提取时间、加水量、提取次数作为关键工艺参数，通过正交试验设计考察QSD的提取工艺。
不同于单纯选择指标成分含量等最高的工艺，本研究计算了各工艺下质量属性指标的基准关联度，采用熵权-TOPSIS模型对工艺进行综合评价。熵权法可进行客观赋权，获得各质量属性指标权重，确定各指标在总体中的重要性程度。而后结合TOPSIS法优选出Si最高的工艺，即与基准样品质量最接近的工艺，最终确定QSD现代提取工艺参数为加10倍水，提取2次，每次30 min，提取液浓缩至相对密度为1.15左右。该工艺稳定可行，符合经典名方“传承精华、古为今用、古今衔接”的基本研究原则，使传统工艺得以向工业化生产转化，为经典名方复方制剂后续开发打下基础。
基于本研究可优选出实验室小试阶段的最佳提取工艺，为大生产提供决策。研究中使用圆底烧瓶进行回流提取，圆底烧瓶提取和大生产的提取罐提取在提取原理、方式上具有相似性，可为大生产提供一定参考，但因两者提取效率存在较大差异，因此后续需采用生产设备对该工艺进行放大，以实际生产条件制备提取液与基准样品比对，判断两者质量一致性程度，并根据放大结果对工艺进行调整优化，获得最适合大生产的工艺条件，适应生产需求，从而通过生产设备生产出与基准样品质量一致性高的产品。

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主题：【分享】基于基准关联度和熵权-优劣解距离法综合评价优选经典名方羌活胜湿汤提取工艺