主题：【分享】中国药品ＧＭＰ20周年检查员论文集

药企实行GMP的自律和他律

　　我国推行药品GMP工作已二十年了。从引进GMP概念到推行GMP认证，目前已取得阶段性成果。通过推行GMP，提高了我国制药企业的管理水平和药品质量；绝大多数企业新建了生产厂房或对原厂房进行了改造。有95%以上的生产设备得到了更新换代，生产自动化水平不断提升，产品质量明显提高。改变了我国药品生产企业原来的多、小、散、乱的状况。在完善硬件更新改造的同时，逐步建立了系统性的管理软件，提高了企业管理人员和职工的专业素质和质量意识，实施药品GMP已成为药品生产企业的永久话题。
我国推行GMP起步晚，药品生产企业实施GMP的认识和理解上存在一定差距，出现了重硬件，轻软件，重认证，轻管理的现象。许多药品生产企业是在“模仿”GMP，而不是将GMP真正的含义贯穿于本企业的生产和质量管理的实际中；这就需要药品监管部门及GMP认证检查员在现场进行GMP检查时，严格按照GMP检查标准检查，同时督促引导药品生产企业逐步完善实施药品GMP，提高对GMP实质的认识，加快我国 GMP与国际接轨的进程。本文就药品生产企业如何自律和药品监督管理部门如何进行他律提出建议，期望对进一步提高企业实施GMP水平有所帮助。
一、自律。就是企业主动地、自觉地坚持按照药品GMP管理企业，坚持规范化生产。明确企业是药品质量第一责任人理念。在实际中，有些企业认识不到药品生产执行GMP的重要性，在本企业实施GMP过程中，为认证修建厂房，更换设备、制定文件，在实施GMP过程中缺少主动性和自律性。主要表现为：一是厂房设计与本企业的产品工艺不相适应，设备购置与生产规模不匹配；对厂房、设备的日常维修保养不重视，缺少相应的运行、维修、保养记录；认证前突击补填记录。企业应认识到厂房、设备是药品生产的基础保证，厂房、设备不完善，难以保证药品的正常生产和产品质量。国外推行GMP从厂房设计就严格要求。二是不重视人员的培训，把人员培训认为是GMP认证需要的一种形式。制定的培训计划空泛，或计划不落实；培训时间安排仓促，培训内容简单，培训不分层次，不分工作岗位，年复一年培训一个内容，考核一个题目。而没有认识到在药品生产中最活跃的生产力要素是人。高素质的人才，不是仅指高学历，而要具有与企业文化融合的思想和敬业精神，掌握与本企业实际相结合的理论和操作技术的专才。三是对验证的认识不足，验证是保证药品质量均一、稳定性的重要实验手段。通过验证证明药品生产操作控制可行性和稳定性，工艺参数规定合理性，检验方法可靠性，保证产品质量。而多数企业在验证工作中带有盲目性或应对性。盲目性是不明白验证的目的是什么，在选择验证项目和控制参数脱离本企业的实际，“模仿”其他企业或一些参考资料。应对性是为了认证而验证，方案及验证内容粗糙，有些仅做一组数据，没有重现性，验证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规程的合理性。企业应把验证工作融入到产品研发中去，在研发过程中融入GMP意识。这是国外药企的普遍做法。四是文件制定脱离实际，将“泊来”文件变更文头，与本企业的实际管理情况形成“两张皮”，在复认证中常看到企业的文件很少修订，仅变更签字日期和版本号，而内容仍然粗糙且操作性差。生产管理中仍不能脱离经验和习惯管理，缺乏用文件和制度管理的意识；各种记录内容填写与文件规定不相符；将文件变成实施“GMP”和认证检查的“行头”。五是对实施GMP是全过程监控认识不足。药品生产的全过程监控是实施GMP的精髓。只有对每个过程，每个环节都严格“规范”操作，才能保证药品质量的稳定和均一。“合格的药品是生产出来的，而不是检验出来的”指导思想应贯穿始终。有些企业仍然注重的最终检验；如无菌制剂生产；在前工序各环节对微生物及尘粒污染的控制和要求较松，以最终灭菌或除菌过滤为理由，不作过滤前微生物负荷数的控制及验证，无菌产品的风险性增大。口服制剂以非无菌和风险性小而放松清场和清洁工作。在物料管理中认为只要成品质量合格就可不作全检，对物料的使用过程缺少复核。六是忽视自检工作。企业要把GMP贯穿于药品生产管理全过程，经常组织自检是很有必要和有意义的。QA是企业自检的主要责任者。有些企业忽视QA人员的配置和培训；QA人员对药品生产从厂房、设备、物料贮存、生产、检验、环境控制、验证的每一环节的控制要点及要求应熟知，而国内多数企业配置的QA人员素质较低，有个别企业在认证检查时有QA人员，认证检查结束则做其他工作。因而企业在认证检查时出示的自检计划和自检记录及报告，表面含义较多，非企业的真实做法。国外企业QA人员素质要求较高，并经常定期不定期的到生产过程的各个环节、岗位，按照GMP及本企业的各项规章制度进行检查，并经常组织各部门自检或部门之间互检，使企业的生产运作始终遵循GMP。
以上现象的主要原因是企业意识不到规范生产的重要性；只注意到眼前小利而忽视了企业的长远发展。实施GMP管理，企业是要投入一定的人力、物力、时间，但对企业的生存和发展有着本质的意义。企业应明白以规范保质量，以规范促发展的含意，应以自律为主，建立有效的内部监督机制，确保已制定的管理制度，操作文件有效执行，主动并坚持实施GMP管理。

二、他律。就是药品监管部门和GMP现场检查的规范管理。药品生产企业仅有自律是不够的，必须有药品监管部门制定的法规及现场监督规范其行为，这就是他律。监管部门在对企业进行监管时，不仅要严格，更要规范。监管不规范，就无法建立长效的监管机制，监管更要坚持科学化。科学监管就是要以科学理论为依据，结合实际的人性化管理。药品监管部门在制定、执行法律、法规、政策应符合科学理论。比如进行GMP认证现场检查，既要严格执行检查标准，更要理解每一检查标准的意义，只有理解每一检查标准的含义，检查员在评定时才能做到公平、公正。现场核查不仅对企业在药品生产管理中实施GMP做出公正评价，也应对企业在实施GMP过程给予督促和指导。因此要求检查员的政治素质和专业知识有较高水平，在对企业进行评价时应抓住品种生产过程中的重要环节和关键控制因素，不能仅从字面上主观地、教条地理解检查条款。建议国家认证管理中心对一些在现场检查中容易产生歧义的检查条款作出统一的解释。如人员是以学历为主，还是以实际管理和生产经验为主；注射用水是80℃以上保温，65℃以上循环，二者均必达到，还是保证其中之一并采取措施保证水质即可；物料的取样室的环境洁净级别是与物料生产的环境洁净级别要求一致；还是与使用的环境洁净级别一致。我国GMP副录（98版）原料药的生产环境洁净级别，除无菌分装剂的原料要求精、干、包在100级洁净环境进行操作外，其他原料药的生产环境洁净级别为300000级。在实验室设置方面，除中心检验室、研发实验室、中药标本室、留样观察室外，中间品检查室是否必须与药品生产区分开；岗位操作法与标准操作规程的内容实质区别是什么等，以便在检查中结合我国国情统一认识，推进我国GMP的发展。
建议国家局将飞行检查，跟踪检查制度化。飞行检查、跟踪检查不仅针对出现问题的企业，对其他企业也应定期进行跟踪或飞行检查。美国FDA对认证过的企业每二年进行重新审计，值得我们借鉴。
（陕西省食品药品监督管理局  张荣玉）

关于GMP认证检查员的几个话题

　　自我国对境内药品生产行为实施GMP认证制度以来，对执行检查工作的GMP认证检查员（下文简称检查员）就一直存在着一些话题。虽然这些话题并没有见诸媒体或系统内的文章、文件，但却一直受到相关各方（如管理层、管理相对人、社会相关层面）的热切关注。其中有的话题有些敏感，但又难以回避。作为我国GMP检查员从产生、成长到形成的亲历者之一，笔者在此出几个话题来抛砖引玉，以期引出更多真知灼见，或许能有益于检查员队伍的长远建设。
　　一、检查员的法律定位
　　这是一个带有根本性的问题。对于一个在全国范围实施的行政行为，追遡其法律内涵已越来越显出它的必要性。我这里用“法律定位”而没用“法律地位”就有这层意思。
　　1、检查员产生的历史过程。考察检查员的法律定位，需要回顾检查员产生的历程。中国的第一部《药品生产管理规范实施指南（1985年版）》是由中国医药工业公司在1985年与《药品生产管理规范》一并发布并要求企业实施的。从严格的法律意义上看，这实际上是一个行业的自律性规范，它有行业指导意义而没有任何行政约束力，也未对实施的情况进行过行政性检查。但它具有半官方的影响力。
　　1992年中华人民共和国卫生部发布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订版），并随即派出第一批检查员对自愿申报GMP认证的药品生产企业开始做认证检查。卫生部的规范尽管是试行文本，但已属政府部门的行政规章，具有法律意义。这是GMP在法律含义上带转折意义的升华。此后，因众所周知的原因，当时的国家医药管理局发布了GMP达标规范性文件，同时明确引入了分剂型进行达标检查的概念与范畴。卫生部、原国家医药管理局先后组织了第一批检查员培训。
　　原国家医药管理局发布的GMP达标标准在法律意义上还只是一部国家级的行业性规范，但其组织的达标检查却是一种政府性的行政行为。因而从这个意义上看，这两个部门派出的检查员都隐含着行政性执法检查的成分，只不过还没有获得法理意义上的确认和定位。在实际发展中，这两部分检查员成为了国家食品药品监督管理局GMP检查员的前身，而现有的GMP检查员队伍是在此基础上发展形成的。
　　所以，我国GMP检查员是随着国家推行实施GMP认证制度而产生的，而有关GMP检查员的法律定位却明显滞后。在有关检查员的规定性文件尚未出台之时，原国家药品监督管理局根据越来越重的工作需要，先后于2002年12月9日(国药安[2002]441号)、2003年1月28日、2003年6月2日及2004年5月25日正式公布了四批共490名国家GMP检查员名单。但在实际认证检查中，已公布的检查人员不少已经脱离了这项工作；而从事这项工作的人员，相当部分没有获得检查员证书。之后，国家食品药品监督管理局于2005年9月9日发布了《药品生产质量管理规范认证管理办法》，其中第六章“检查员管理规定”中首次列出了八条对检查员的产生条件、责任、纪律要求的描述性规定。这些规定本质上属于一般性行政文件，不属于法规文件。国家对境内药品生产实行GMP认证制度是中华人民共和国《药品管理法》中载明的法定制度，政府的相关实施过程属于依法行政。显而易见，上述一般性文件规定不仅在发布时间上滞后而且达不到与法律相应的能量要求。这种法能的滞后性，事实上弱化了认证工作的总体效应和实际操作。
　　2、检查员法律地位的确立。鉴于GMP认证制度是对药品生产行为的法定制度，因而明确GMP检查员的法律地位就显得非常必要。按照国家依法行政的规定，GMP检查是一项执法行为，因而GMP检查员应该属于严格意义上的执法人员。他们除了必须遵从国家对所有执法人员共同要求外，还应拥有特定行业在法理意义上的规定。包括资质、专业技术等级确定、职能、责任、义务、管理、考核与培训、罚则等方面。没有这样的法律界定或者将这种界定弱化，我国的GMP实施会很难迈进世界先进行列。

对几种说法的看法。
　　说法一：GMP认证应是第三方认证，应像ISO9000体系认证检查那样，由企业自愿申请。
　　对这种说法，笔者至少现在还不能赞同。如前所述，GMP检查是一种行政执法检查行为，其前提是监督认证对象认真严格执行《药品管理法》，若将此行为定义为第三方认证，就需要修改现行《药品管理法》的相关内容。再则，ISO9000体系认证作为国际通用规则，是针对所有行业，对特定行业仍应遵从其自身的规则，它并不排斥GMP认证的强制性，二者可以结合进行而不是互相取代。其三，发达国家尚未将GMP认证第三方化，相反，在职业化方面日益成为一个成熟、完善的平台。鉴于此，现在和将来一个时期中，GMP认证检查仍是一种行政执法行为，第三方化的条件、时机尚不具备。现在需要强化的是GMP认证制度的法制化程度。
　　说法二：既然GMP认证检查是一种行政执法行为，检查人员就不应该再领取认证检查补贴。因为所有检查人员都是公务人员（事业单位的技术人员也应视作公务人员），每年都由财政部门拨付了行政经费，再领取补贴不符合财务规定。
　　这种说法已成为越来越现实的问题。加之国家对GMP检查员补贴没有明确统一标准规定，各地执行起来也五花八门，个别地方甚至将其作为违规补贴加以审计。
　　从原则上看，这种说法是正确的，取消这种补贴应该成为一个需要努力实现的目标。但这种说法还仅适用于职业检查员队伍。对于目前的GMP检查员队伍，一旦取消这种补贴，很可能会导致GMP认证检查无法实施。
　　如前所述，现有检查人员在法律意义上尚不具备职业性，管理上存在分散性，执法水平具有不稳定性；管理层希望抽调高素质、高水平检查员与队伍实际供求不足存在着日益突出的矛盾。在这种状况下若不辅以必要的经济手段必然会出现矛盾扩大化的结局，这是不容忽视的。
　　而从财务管理的基点上分析，这种补贴存在其合理性。GMP认证检查较其他一些检查具有下述特征：
　　（1）有较高的技术含量。检查员需要有足够的相关专业知识。现场判断要有坚实的技术知识作支撑。这种专业执法能力除了在公务平台上取得外，尚需要有较多的个人投入与付出。
　　（2）检查人员除了完成本单位的份内工作之外，还要被抽调执行检查任务，而后者往往与其本职工作没有直接联系，检查员在全国、全省的交流性检查实际也可以看成是本职工作的延伸，领取适当的补贴符合社会主义“多劳多得”的分配原则。
　　（3）每次执行现场检查具有相当大的劳动量，包括全国、全省范围的长距离行程，检查范围及被检企业厂房的大小，员工专业素养的高低等都会使检查员付出相当的劳动量。因此检查员若不具备适应的身体条件就难以完成检查任务。
　　（4）存在接触有毒有害物质或环境的可能，基于这一特殊工作性质，认证检查人员应享有与企业同类特岗人员的劳保待遇。
　　（5）应享有工作地区类差补贴。
　　基于上述理由，财政部门应在调研的基础上对GMP检查员的补贴做出统一规定，以解决目前存在的标准不统一，缺乏依据的现象。

二、GMP认证的现场检查方法   
　　目前，我们还没有在国内看到过一本关于GMP认证检查方法方面的专门著述。许多培训班也没有教员作专门讲述，实践中也无定式。现实中，检查员进入现场后，除按既定程序开展检查工作外，其认证方法的采用基本上是基于个人的知识面、专业深度和一般性习。检查组对自身所用的方法通常没有太多的感受，但受检者尤其是接受过多次检查（包括接受过国外检查）的，自然会产生一些负面的评价。我们已经走到现在，理应对自己的检查方法做些反思，若能引起有见地者深入研究，形成系统性的成果，将是对这一事业的贡献。下面做一个大致的划分，受到知识和经验局限此划分也许不准确，权作抛砖引玉。
　　第一类：询问检查型
　　这类检查是在迅速了解并把握企业基本申报资料的基础上，就所认证的范围从首次见面程序开始，就针对关键环节、要害问题进行询问；直到现场查核，对所关心的问题也毫不放松。这种检查显示出专业娴熟，线条清晰，胸有成竹，在首次见面中就能发现关键薄弱环节，并且能在现场进行实证性检查，找准并归纳出问题的根源和本质。
　　对这类检查方式，若在检查气氛把握上过于凝重，受检者会很紧张，精神上会一直处于“是不是犯大错误了”的状态之中，直到最后交换意见才得以解脱。
　　第二类：查证核实型
　　这种方式的特点是对所认证范围有明确的概念和基本框架，针对受检者软件、硬件按认证标准逐条比对检查。通常是，问得不多，以核查并经实证确认为主。这种方式忠实地履行检查标准条款的要求，逐点逐环节对照通过。但由于现行检查标准中一些条款具有一定弹性，且也不可能囊括企业生产活动的一切细节，因而可能会产生一些歧义。当然，在这种情况下通常是检查员处于主导地位。
　　第三类；咨询指导型
　　这种类型是少数，但影响面很大。其基本特点是，熟悉检查标准各项条款，了解一些工业生产情况，按自己已有的知识程度对受检者边检查边指导，指示企业该这样做或那样做。极个别的还高高在上，摆出一副救世主架式。这种指导如若正确，当然对企业有利；但若是一己之见，并含有差误，且不贻误一方？！有两个众所周知的个案，虽不是笑谈，但也不能说与这种“指导”无关：一是我国制药企业中的生产状态标志门类曾是世界上最多的；二是人净部分的设置也呈多样格局，等等。再加上设计单位、咨询公司的一些见解，我国GMP实施的实践中一度泛出一种形而上学的风气。对此，社会各界颇有微词。这应当是一个教训。
　　上述类型的检查方式在实际操作中可能还有交叉，笔者的归纳或许比较片面，不准确。但作为我们必须使用的方法，确实值得探讨、研究。能够在实践中不断总结，形成一套科学、规范、实用的认证检查方法，对许多新检查员来说非常重要。事实上，不少新检查员仅仅经过一次培训就参加检查，真是免为其难。

三、关于建立GMP检查员资质标准
　　综上所述，我国GMP检查员从产生到队伍初成，已经历了近20个年头，进一步走向职业化是一种必然趋势，也完全符合科学发展观的核心精神。因此，应当考虑建立GMP检查员资质的国家标准，及时将GMP检查员纳入规范的、法制化的管理轨道。
　　在我国，已有不少专门行业早就将检查员纳入标准化管理的轨道，如航空、旅游、环保、消防、电力、货运、工程质量、标准化等。其中涉外饭店星级评定的检查员制度，已经实现了与国际接轨。笔者在国外考察时，有位同行老总问：中华人民共和国GMP检查员资质标准在那里可以查到？笔者无言以对。最近，美国FDA很快会对世界各国直接向美国出口药品的制药企业派驻职业检查官员，这种动向也促使我们要加快这一课题的发展进程。笔者在此只是提出问题，尚不能加以展述，所涉及的更多专项内容有待丰富和完善。
　　以上所言，属一孔之见，投求切磋，若有谬误，文责自负。

(四川省食品药品监督管理局  钟光德)

GMP飞行检查、证据收集合法性

《药品管理法》第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
从2004年7月1日起，我国生产化学原料药和药品制剂的药品生产企业，必须要通过GMP认证，但近年来，部分药品生产企业通过GMP认证后，质量责任意识淡薄，法制观念不强，不能正确处理企业利益与公众利益，未严格按照药品GMP规定组织生产，个别企业甚至擅自改变生产工艺、违法使用非药用原辅料、滥用消毒防腐剂等，给药品安全带来严重隐患。为了保证药品质量，国家食品药品监督管理局于2006年4月发布了《药品GMP飞行检查暂行规定》。药品GMP飞行检查主要是针对涉嫌严重违反GMP规定的、有群众投诉举报的和有不良行为记录的药品生产企业。两年来，国家食品药品监督管理局和各省（市、自治区）食品药品监督管理局组织开展了有针对性药品GMP飞行检查，对检查出的违法违规行为，药品监督管理部门依法给予了行政处罚，及时发现和纠正药品生产企业违反药品GMP生产行为，吊销了少数严重违法违规企业的《药品生产许可证》，强化了药品生产监督，企业生产行为得到规范，药品安全保障水平进一步提高。同时也澄清了部分举报不实的问题。但在飞行检查中，发现有的检查员忽略现场证据的收集，也未考虑证据的有效性，如收集的证据当事人未签字或盖公章，有的证据也未注明取证时间等，喜欢按照认证检查评定标准条款按部就班的进行检查，作出的评定意见不准确，这给实施行政处罚的药品监督管理部门带来困难，有的可能因事实不清、证据不足无法实施行政处罚。
证据是司法裁判的基础和核心，是记录过去已经发生事实的载体，同时也是我们药品监督管理部门判断当事人是否违法违规的基础和核心。国务院310号令《行政执法机关移送涉嫌犯罪案件的规定》第四条规定：行政执法机关在查处违法行为过程中，必须妥善保存所收集的违法行为有关的证据。国家食品药品监督管理局2003年发布的《药品监督行政处罚程序规定》第二十一条明确规定：凡能证明案件真实情况的书证、物证、视听材料、证人证言、当事人陈述、检验报告、鉴定结论、调查笔录、现场检查笔录等，为药品监督管理行政处罚证据。
检查员在收集证据时，应注意证据的有效性，并妥善保存所收集的证据，防止丢失，注意保密，检查员不得私自复制留存证据。调取的证据应当是原件、原物，调取原件、原物确有困难的，可收集复制品（复印件），当事人应在复制品上注明“与原件一致”、“与原物相同”字样，并注明取证日期、经办人、盖单位公章等。为了进一步强化药品生产监督管理，不断完善飞行检查的制度，提高检查员的综合素质。笔者建议国家食品药品监督管理局应进一步加强对检查员《行政处罚法》、《药品监督行政处罚程序规定》等法律法规的培训。

(四川省食品药品监督管理局  陈利中)

GMP认证现场检查与药品质量标准、
市场监督协同性的思考

GMP实施多年来，执行企业从被动要求实施到主动遵循规范，监督部门从表观形式的监督深入到内部管理的考察，双方都经历了学习提高的过程。
但是，怎样更有效地监督药品质量、促进制药业规范有序地生产，是我们应该再思考的问题。（包括现场评定标准涵盖面、药品质量标准缺失、市场监督评价与认证结果不挂钩）
　　一、谈谈原料药的现场检查
原料药的生产工艺因其化学结构的不同而特定，而它的质量标准又与其生产工艺、给药途径密切相关。因此，生产工艺必须经过审批，质量标准必须针对特定的生产工艺制订。
当原料药的质量标准与其生产工艺不匹配时，忽略这一点，GMP认证的评定结论就可能失去科学支点。
1、合成工艺过程使用一类溶剂问题
从19927年12月24日起，ICH的《Q3C杂质：残留溶剂指导原则》就正式生效，在美、日、欧盟实施。《中国药典2000年版》开始收载“有机溶剂残留量测定法”；《中国药典2005年版》修订为“残留溶剂测定法”。
上述规定中对于“一类溶剂”（苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷）均提出“应该避免使用”；同时，严格规定了它们的残留量限度（不可避免使用时）。
国家药品注册管理部门的“关于现报品种中残留溶剂的相关问题及处理建议讨论会会议纪要”提出，对于“一类溶剂应尽量避免使用”；在制备工艺中使用了“一类溶剂”的品种，无论是在哪一步使用，都必须提供经可靠方法检测溶剂残留量的研究资料，证明其残留量符合中国药典或ICH的限度规定；若在申报临床阶段，则应进一步研究替代溶剂，在申报生产时提出；若在申报生产阶段，则应将“一类溶剂”订入质量标准，并经省药检所复核检验，合格后方可批准生产（但审批部门会同时提出，建议进一步研究替代溶剂，改进工艺）。
也就是说，对近年注册的品种，我国已经跟上ICH的要求，对溶剂残留问题、尤其是对“一类溶剂”的使用，持审慎态度。
但是，在GMP认证现场检查时，我们看到，有些上市多年的品种合成工艺过程使用“一类溶剂”，但是其质量标准却没有规定检查溶剂残留量。
例如，《中国药典》收载的品种“桂利嗪”（血管扩张药），现场检查发现合成时使用强致癌物“苯”，属于“一类溶剂”，但是其质量标准中没有规定“苯”的残留量检测。
这是“药品质量标准缺失”的突出例子。严格地说，该品种的质量标准已经不足于监控药品的安全性，而安全性却是我们监管部门追求的最起码要求。
问题是，象这样的品种，GMP认证现场检查，即使发现存在“质量标准关键项目缺失”，又能怎么办？不通过认证？那怎样评定？照样通过认证？那么这样执行“生产质量管理规范”是不是忽略了“安全有效”这个宗旨？
2、改变起始原料问题
随着化工产业的兴旺，药物合成的部分工序（尤其是多步反应品种）被转移到化工厂，其结果是，在原料药厂缩短了合成路线、减少了硬件投入和减排压力。
但是，对于监管部门而言，看到这些实际上“改变了原料药合成起始原料”的动作，应该做何反应？默认？允许？还是不允许？
如果允许，那么前期（中间体）合成的工艺如何保证按照经批准的工艺进行？怎样监督？
如果对原料药前期合成的工艺不关注，那么最后的药品质量保证怎样落到实处（工艺改变了质量标准不变则形同虚设）？
3、改变化合物纯化、结晶的溶媒问题
有些上市多年的品种，原料药生产厂家或者为了提高收得率、或者为了提高临床疗效（改变晶型）等原因，改变了原料药的纯化工艺、或改变了重结晶的溶媒。但是，这些改变，厂家不申报，监管部门不关注，最后就直接影响制剂的安全性。假如在制剂监测时发现，扳子打在制剂厂家，人家还不服。
例如，阿奇霉素，厂家申报的质量标准中规定监测残留溶剂是“乙醇”，而实际用于最后析晶工序的溶媒是“丙酮”，结果药检所按照质量标准检验“乙醇”，必然是“符合规定”，但其“丙酮残留量”呢？那就不得而知了。
因此，即使原料药的合成路线没有改变，最后改变了重结晶的溶媒，也不能忽视。

二、药物制剂的认证
1、原料药等级问题
注射剂的原料药必须符合其制剂的质量要求。但是，这些年来，有不少品种由于其原料药的国家标准没有注射级（用）的，而注册审批部门照样批准其注射剂的生产，结果造成厂家们使用口服级原料药生产注射剂。虽然这当中一些厂家申报了原料药“精制工艺”（自制成注射用级）、以内控标准控制精制后原料药的质量，但我们发现许多厂家实际生产时没有经过原料药精制，就直接投入注射剂的生产。
典型的品种是“注射用盐酸克林霉素”、“注射用阿奇霉素”等。
现场检查时我们曾提问这个“精制”问题，有的厂家声称制剂生产过程的“活性炭吸附”，就是等同于“精制”。显然，这是混淆视听、偷梁换柱的陈词。我们知道，药品制剂生产过程使用“药用炭”目的主要是脱色、除去热原；而原料药的“精制”工序，通常是利用合成目标物在两相（溶媒）中溶解度不同或目标物在某种溶剂中的溶解度随温度变化有明显差异进行的重结晶，在此过程除去水溶性杂质、脂溶性杂质，同时，去除水分和残留有机溶剂，收集目标物的理想晶型。
因此，制剂生产过程“活性炭吸附”根本不能等同于“原料药的精制”。
另外，还有些原料药虽收载于国家标准，但不是“无菌粉”，而注射用粉针剂却需要该原料药的无菌粉，结果又是有“料”却没有国家标准。例如“碳酸氢钠”。
问题是，认证现场检查，发现这些问题如何定论？如何认定这些原料药的合法性？对没有国家标准、没有文号的品种却允许其生产（精制），怎样实施监督？怎样保证质量可控？
2、注射用粉复方制剂工艺的无菌混粉问题
对于注射用粉复方制剂而言，工艺过程有个“混粉”工序。众所周知，这个“混粉”工序必须保证无菌，因为是2种无菌粉的混合，之后是无菌分装制成注射用粉复方针剂。
现在的普遍情况是，由于无菌粉混合工艺要求较高（环境和设备），制剂厂家干脆买进“混粉”。由此带来的问题是，“混粉”（原料药混合体）没有国家标准、没有批准文号，假如我们可以忽略“混粉”的质量标准问题（参照成品制剂标准控制），那么允许原料药厂家生产和出售它没有批准文号的“混粉品种”，是不是与法规相悖呢？
甚至有的原料药厂家只能生产“混粉”中的一种原料药，却另外买入另一种原料药，专门生产“混粉”，供应制剂厂家。我认为，此种情况应该不仅质疑它的质量可靠性，还要质疑它的生产及销售的合法性。
国家局2006年9月“国食药监安2006-514号”文（关于苏州东瑞制药有限公司生产原料药混合粉有关问题的批复）中规定，使用该原料药混合粉的制剂生产企业，应按照《药品注册管理办法》的有关规定，应提出变更申请……。
这个文件给出的信息是，东瑞虽然只有混粉中两种原料药各自的文号，但它可以生产并出售这两种原料药混合粉（即混粉不需要文号，混粉也不需要有国家标准）。
另一方面，这个文件没有明确，所谓“制剂生产厂家应提出变更申请”，是申请变更生产工艺，还是申请变更原料药来源？按照现行法规，前者的批准部门是国家局，后者的批准部门是省局。
或可以认为，对于制剂厂家，省略了“混粉”过程，只做“无菌分装”，在线工艺过程是不同了。对不对？若认为对，则需申报改变工艺。
已上市的注射用复方粉针剂并不只有“注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠”一个品种。因此，我们应当还要关注其他类似品种。
3、剂型相同但给药途径不同的药品安全性问题
在以往的认证现场检查中，我们比较注意的是整个生产线的状况，比较容易忽略的是，同一条生产线上的不同品种由于给药途径的不同，安全性的要求会不同；但这时药品质量标准的常规监控一般无法及时发现问题；而“清洗验证”往往也不能完全解决问题。
现场检查时我们时而看到，在同一条生产线生产的、同样是注射剂，但是，有的是“仅供肌内注射”、有的是“静脉注射”，而无论是生产厂家、还是我们的某些检查员都忽略了“给药途径不同”这个关键点。这是一个明显的安全隐患。
上海华联制药厂的“注射用甲氨喋呤”、“注射用阿糖胞苷”、“注射用硫酸长春新碱”都是抗肿瘤药，在同一车间生产，给药途径都有“静脉注射”。容易被忽略的是：“注射用甲氨喋呤”、“注射用阿糖胞苷”既可以“静脉注射”也可以“鞘内注射”；而“注射用硫酸长春新碱”虽然可以“静脉注射”却因其周围神经系统毒性大而“仅用于静脉注射”。
这起由于不同给药途径的2种药物交叉污染导致的严重药害事件，应该给我们每一个检查员、给我们监管部门敲响警钟，提醒我们高度关注类似的药品生产状况，提醒我们高度关注类似生产线上的微量残留、甚至痕量残留药物导致的安全性风险的评估。
这样的品种，建议考虑，应该避免使用同一设备接触药物，以保证安全性。
尤其是，我们的药品质量标准、GMP认证评定标准中对这种安全隐患都没有明确的限制项目。所以，必须在生产设备硬件上消除交叉污染的机会。

三、辅料问题与内包材问题
1、辅料问题
我们知道，《中华人民共和国药品管理法》规定，“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”。
《中国药典2005年版二部》专门收载了73种药用辅料，并在凡例中规定的“制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定，本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准”。
但是，由于目前还有许多辅料尚未纳入批准文号管理，以致于药典的上述规定往往无法得以落实。
甚至，有的辅料虽然我们监管部门已经纳入批准文号管理，而它同时可用于食品行业，因此不少药品生产企业为降低成本就购买食品级的辅料，放弃选用价格高的药用级辅料。例如，乳糖、蔗糖等。
现场检查时我们还发现，有的品种使用国家药典已经收载的辅料“十二烷基硫酸钠”，是上海牙膏厂生产。
还有，与上述原料药等级问题类似的是，已上市的注射剂中也存在使用非注射用级辅料的问题。例如，冻干注射剂使用口服辅料作为冻干支架，这也是与《中国药典》的规定不符的，存在明显的安全隐患。尤其不能忽略的是，作为冻干支架的辅料的处方用量往往数倍、甚至数十倍于主药，因此，辅料的安全性明显影响制剂安全性。
《中国药典2005年版二部》中的药用辅料标明“供注射用”的，只有“甘油”。
2、内包材管理问题
国家局自2002年以来分期分批组织制定发布了113项药包材标准，又于2006年发出“关于进一步加强药包材监督管理工作的通知”（国食药注2006-306号），提出“特别要加强监督用于注射剂的药包材（如塑料输液瓶、多层共挤膜输液袋、药用丁基胶塞等）”。
但是，我们也注意到，与药品原料药的质量标准相比，药（内）包材的质量标准和管理要求比较低，而药（内）包材处方组成又相当复杂。内包材的质量控制缺位的话，同样严重影响药品质量。
例如，中检所胡昌勤主任等的研究报告指出，“药用丁基胶塞中检出21种挥发性成分”，这些组分若是未被完全化学键合的反应剩余物，经制剂生产过程的清洗、灭菌，就可能迁移到胶塞表面，造成药粉（液）的污染（抗生素注射用粉针剂多个品种的澄清度问题就是证明）。
再有，药包材（主要指注射剂的内包材）的生产批号的确定也还比较随意，不能符合“药品制剂质量溯源”的需要。
我们在现场检查时发现，药用玻瓶的生产批号（或称编码）各式各样，多是与生产时间没有明显相关，制剂厂家经常把同时进货的玻瓶作为一批。但是，这样的“抽样检验”结果有多少科学性？样本的代表性科学吗？我们不得不思考这些问题。
四、与市场监督的协同之必要
国家监管部门对药品流通领域的监督常用方法是“评价性抽验”和“日常监督抽验”，国家抽验计划由省级以上药检所承担检验任务，检出不合格的品种就列入国家药品质量公报，定期公布。
GMP认证现场检查要求的是生产线在动态下实施检查，以往关注较多的是厂内管理状态。但是，我们的GMP认证与国家药品公报所公示的药品质量信息似乎没有协同性。
我们发现，曾经有过这样的例子，认证现场检查某厂评定结论为“通过”后不久（不足一月），国家药品质量公报上就公示其产品抽验不合格，可是这个企业却照样被认定通过认证。
这个例子表明，我们监管部门的认证现场评定与市场监督缺乏协同性、系统性。
还有这样的例子：GMP认证检查组对某企业现场检查，未发现严重缺陷，发现的少数几条一般缺陷中对其质量部门有“检验原始记录不够完整”的评价。但是，该企业的这条生产线的品种当年被省药检所几次抽验（2个品种多个批次）不合格，并上报省局。问题是，检查组长知道这个信息，但却认为与GMP认证无关，视而不见（其实显而易见该企业的质量保证体系已被证明出现严重问题），现场检查评定结论是“通过”。
这说明了，GMP认证与监督抽验等监督手段需要协同，才能将监管部门的职能履行到位。
同时，也说明了，检查组作为国家监管部门派出的技术评定小组，组长的技术水平和政策水平、以及综合辨析能力决定了现场检查结论的科学性合理性。
结 　语
综上所述，药品的监管需要系统的协同性、技术的可靠性、管理的科学性。因此，我们药品GMP认证的最后评定，需要与药品质量标准的内在控制要求协调，而药品质量标准又需要与生产工艺的科学性合理性协调；GMP现场检查还应与被检查企业的上市药品质量监督动态结果协同起来，才能体现国家监管部门履行监督职能的严肃性、权威性。
(匆匆成文，仅供参考）
(海南省  蔡小惠)