主题：【第十一届原创】马钱子碱贴剂的压敏胶优选

马钱子碱贴剂的压敏胶优选

西安国联质量检测技术股份有限公司

安评中心---崔苗

贴剂是经皮给药方式的一种，是通过药物渗透皮肤而经毛细血管进入血液起局部或全身作用的。相对于口服制剂、注射给药，贴剂有自己的优越性；它可以直接作用于局部病症部位，起效快；可以避免因在胃中降解或失活而使疗效降低；以及能够持续释放药物，维持血药浓度平稳；也方便日常用药等。
但由于皮肤结构复杂，亲脂性角质层会阻碍大多数药物而是只允许少数亲脂性小分子药物透过角质层进入皮肤活性表皮，以及贴剂给药装置的载药量限制，使真正可用于贴剂中的药物很少。药物的性质不能改变，那么提高贴剂的载药量和药物释放速率成为解决问题的一个重要方向；而压敏胶性能与药物释放速率密切相关，所以贴剂中使用的辅料---压敏胶就成了热点研究对象；选择优良的压敏胶有助于提高药物的释放速率。本文根据压敏胶这一特性来研究硅酮压敏胶系和丙烯酸酯压敏胶系对马钱子碱贴剂的药物释放速率的影响，从而得出马钱子碱贴剂的优选压敏胶。
1.马钱子碱贴剂的体外释放研究
马钱子碱贴剂在磷酸盐缓冲液中的体外释放：不同的压敏胶马钱子碱贴剂剪下2cm×2cm面积大小,贴在装满pH7.4的磷酸盐缓冲液的接收池上。用夹子固定好放入水温37℃、转速300r/min的药物透皮扩散试验仪中。分别在1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h 取样1ml ,同时补充1ml新鲜磷酸盐缓冲液。用高效液相色谱测定不同时间段接收液中马钱子碱浓度。
马钱子碱贴剂在正辛醇溶液中的体外释放:不同压敏胶的马钱子碱贴剂剪下2cm×2cm大小,贴在装满正辛醇的接收池上。用夹子固定好放入水温37℃、转速300r/min的药物透皮扩散试验仪中。分别在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h 取样1ml ,同时补充1ml正辛醇。然后取0.1ml正辛醇接收液与1ml 0.5%磷酸液混合, 除去上层正辛醇, 用高效液相色谱测定0.5%磷酸液中的马钱子碱浓度。
2. 马钱子碱贴剂的体外透皮研究
不同的压敏胶马钱子碱贴剂剪下2cm×2cm面积大小，贴在离体猪皮的角质层面（皮肤厚度600μm）。将贴好的猪皮平铺在装满pH7.4的磷酸盐缓冲液的接收池上，用夹子固定好放入水温37℃、转速300r/min的药物透皮扩散试验仪中，分别在 2h 、4h 、6h 、8h 、10h 、12h 、14h 、24h取样1ml ，同时补充1ml新鲜磷酸缓冲液。24小时取的样品需要用0.45μm微孔滤膜过滤后与等体积乙腈混合、离心、取上清液,再与一定比例的流动相混合，用高效液相色谱测定马钱子碱浓度。24小时取完样后,撕下贴剂,用棉签蘸取少许乙酸乙酯清洗干净猪皮，然后剪下1cm×1cm大小的猪皮,用剪刀剪的粉碎，放入安瓿瓶中，加入10ml磷酸盐缓冲液和磁子在药物扩散试验仪中搅拌十几个小时，完成后取上清液1ml，并与1ml乙腈混合、离心 、取上清液, 再与流动性按一定比例混合，用高效液相色谱测定接受液中马钱子碱浓度。
3. 结果
3.1马钱子碱贴剂在磷酸盐缓冲液中体外释放
从表1知，达到24小时7-4302压敏胶对马钱子碱的释放累积量是其它三种压敏胶  的3～11倍，且释放速率达到5.7 μg.cm[img=,14,19]file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wpsD179.tmp.png[/img].h[img=,12,19]file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wpsD17A.tmp.png[/img]。图1显示7-4301和87-4098压敏胶的马钱子碱贴剂在到达12小时时的释放累积量基本相等，12小时以前87-4098压敏胶贴剂的累积量和速率略高于7-4301压敏胶贴剂的，但87-4098压敏胶贴剂的滞后时间明显较长。从87-2852压敏胶贴剂的释放累积量和释放速率考察，其性能最差。再综合贴剂的药物含量因素，认为7-4301压敏胶优于87-4098压敏胶。 所以在磷酸盐缓冲液中不同压敏胶的马钱子碱贴剂的释放速率为：7-4302 ﹥7-4301 ﹥87-4098 ﹥87-2852 。

压敏胶  贴剂药物含量（μg.cm-2)  Q24（μg.cm-2）    J (μg.cm-2.h-1)      Tlag(h)

7-4301      288.9607          34.255 ± 7.114      2.728 ± 0.287      -3.412 ± 0.831   7-4302      356.9080          102.977 ± 12.670    5.704 ± 0.695      -2.466 ± 1.208   87-2852      350.8272          29.114 ± 4.115      2.186 ± 0.431      -2.246 ± 1.157   87-4098      403.3046          35.920 ± 6.359      2.304 ± 0.732      -7.747 ± 2.992

表1  不同压敏胶的马钱子碱贴剂在磷酸盐缓冲液中的体外释放参数

图1 不同压敏胶的马钱子碱贴剂在磷酸盐缓冲液中的体外释放曲线

3.2 马钱子碱贴剂在正辛醇溶液中的体外释放

从图2看出，87-4098和7-4302压敏胶的贴剂在第十小时以后释放累积量基本相等，十小时以前的释放量87-4098压敏胶贴剂大于其它压敏胶贴剂的，但我们发现6小时以后各压敏胶贴剂的药物释放较缓慢。以释放速率J作为指标考察，见表2, 87-4098压敏

胶贴剂的释放速率为89.8μg.cm-2.h-1，87-2852压敏胶贴剂的释放速率只有17.69μg.cm-2.h-1，其释放累积量是其它压敏胶贴剂的一半大小，但它的滞后时间最短。以贴剂的释放累积量和释放速率两个指标考察，不同压敏胶马钱子碱贴剂在正辛醇中的释放速率为：87-4098 ﹥7-4302 ﹥7-4301 ﹥87-2852。

表2 不同压敏胶的马钱子碱贴剂在正辛醇中的体外释放参数

压敏胶          Q12（μg.cm-2)          J (μg.cm-2.h-1)        Tlag(h)

7-4301          295.961 ± 38.562      42.784 ± 3.318      -1.266 ± 0.163         7-4302          349.532 ± 109.994      49.770 ± 3.932      -1.748 ± 0.185         87-2852        173.201 ± 19.212      17.691 ± 1.887      -0.961 ± 0.119         87-4098        354.447 ± 39.601      89.840 ± 21.711      -1.084 ± 0.148

   

图2 不同压敏胶的马钱子碱贴剂在正辛醇中的体外释放曲线

3.3 马钱子碱贴剂在磷酸盐缓冲液中的体外透皮释放
从图3，明显看出不同压敏胶对马钱子碱贴剂的透皮累积量的大小，但表3中，7-4302压敏胶贴剂的透皮速率略低于7-4301压敏胶贴剂的，但7-4302压敏胶贴剂的滞后时间短，皮肤残留量多于7-4301压敏胶贴剂所使用的皮肤，而且7-4302压敏胶贴剂所用的皮肤厚度也略厚于7-4301压敏胶贴剂。 综合三种因素考虑，7-4302压敏胶贴剂的透皮渗透性能优于7-4301压敏胶贴剂。所以，不同压敏胶对马钱子碱贴剂的透皮速率大小：7-4302 ﹥7-4301 ﹥87-4098 ﹥87-2852。

表3 不同压敏胶的马钱子碱贴剂的透皮参数

压敏胶    皮肤厚度（mm)    J (μg.cm-2.h-1)    Tlag （h）      皮肤残留（μg.cm-2)

7-4301    0.659 ± 0.095    0.766 ± 0.218      6.611 ± 0.749        25.950 ± 18.810 7-4302    0.679 ± 0.115    0.771 ± 0.089      4.734 ± 0.849        32.247 ± 21.117   87-2852    0.752 ± 0.056    0.072 ± 0.086      3.630 ± 0.031        6.464 ± 4.237   87-4098    0.778 ± 0.048    0.634 ± 0.087      7.461 ± 0.035        30.677 ± 4.742

图6 不同压敏胶贴剂中马钱子碱贴剂在猪耳朵皮肤的渗透曲线

4. 结果讨论
在实验中以磷酸盐缓冲液和正辛醇两种溶液为接受液，考察不同压敏胶的马钱子碱贴剂在两种接受液中的体外释放情况。磷酸盐缓冲液比较接近体内水环境，以此模拟考察马钱子碱贴剂在体内的吸收情况；正辛醇的水油平衡值接近皮肤角质层参数，皮肤是阻碍药物进入体内的首要屏障，所以，以正辛醇模拟皮肤角质层考察马钱子碱贴剂透过角质层能力；再综合体外释放和体外透皮结果选择马钱子碱贴剂的优选压敏胶，使马钱子碱贴剂在临床上应用更近一步。
在体外释放实验中，表明不同接受液对马钱子碱贴剂的释放有不同影响，在磷酸盐缓冲液中，7-4302压敏胶贴剂的释放速率5.7μg.cm-2.h-1，大于其它贴剂的释放速率；在正辛醇溶液中，87-4098压敏胶贴剂的释放速率为89.8μg.cm-2.h-1，7-4302压敏胶贴剂的释放速率为49.7μg.cm-2.h-1，释放速率是在磷酸盐缓冲液中的几十倍。结构分析，87-4098压敏胶不含极性官能团，主要由丙烯酸酯类单体聚合，脂溶性大；而正辛醇是非极性溶液，易于溶解脂溶性压敏胶；7-4302压敏胶使用的溶剂是乙酸乙酯，溶于正辛醇，但它的极性稍大于87-4098压敏胶，所以使其释放率小于87-4098压敏胶贴剂；7-4301压敏胶的溶剂是庚烷和二甲苯及87-2852压敏胶含有-COOH基团，极性较大，与正辛醇互溶性差使得药物释放缓慢。在图2，发现87-4098压敏胶贴剂在2h释放累积量达到84.5%，而87-2852压敏胶贴剂累积量缓慢较均匀增加，认为可能由于87-4098压敏胶脂溶性大，完全溶解在正辛醇溶液中，两小时后贴剂的释放主要是压敏胶的溶解，实验完成后也发现87-4098压敏胶贴剂中的压敏胶完全溶解于正辛醇中；而其他压敏胶脂溶性小或者为水溶性，所以释放缓慢。在正辛醇溶液中的体外释放情况与在人体的情况差别较大，需要进步一研究探讨。在pH7.4磷酸盐缓冲液中，接受液对脂溶性和水溶性压敏胶的溶解性较小或者没有，释放情况不被影响，但接受液的性质与皮肤渗透性有差别。
在体外透皮实验中，7-4302压敏胶贴剂的透皮速率大于87-4098压敏胶贴剂，这是由于硅酮压敏胶中聚二甲基硅氧烷的-Si-O-Si-骨架使侧链甲基规则的排列，使分子间有较大的“自由体积”,这种空间给药物提供了良好的渗透性, 使得药物容易释放出来。表3透皮速率参数7-4302压敏胶贴剂大于7-4301压敏胶贴剂，且7-4302压敏胶贴剂的滞后时间短，皮肤残留量也大多于7-4301压敏胶贴剂。结合滞后时间、皮肤残留量、透皮累积量和透皮速率，认为7-4302压敏胶为马钱子碱贴剂的优选压敏胶。

5.实验结论
  本实验通过对马钱子碱贴剂的体外释放速率和体外透皮速率研究考察,实验数据表明7-4302硅酮压敏胶为马钱子碱贴剂的优选压敏胶。