主题：【第十二届原创】再谈FDA现场检查

在制药这一行，尤其在质量部门的，是最最悲催的职业之一了，隔三差五地不是被客户审计、拜访，就是被国内外药监局检查，客户会好沟通一些，比较草木皆兵的一般是国内外药监局的检查。国内的咱不谈，还是说说本年度再一次经历的美国FDA现场检查。自从每年交四五十万的厂地费后，老外就开始很不好意思了，觉得不来企业看看就是拿钱不干活（其实咱中国人很大气，完全木有这个意思），所以他们确定正常情况下的检查频率是每2年一次；至今为止经历过不下于5次了，每次皆有不同，检查官的习惯、专业、关注点均会导致检查的重点、现场气氛、最终结果会有所不同，这次尤其感受颇深，收获也更大。去年已经仔仔细细讲述过整个检查过程以及过程中所有查看资料的情况，本年度的检查没有以往那样程序化，所以主要讲讲今年检查与以往有哪些不同以及本次检查官的一些特点。
1、通知时间和要求上有所不同：
以往的几次一般是提前1个月或更早发检查通知，均是通过邮件的方式，检查官约提前半个月左右会发一封邮件，罗列好几十条需要提供的资料、表格什么的，包括公司内部诸如变更、偏差、投诉、异常数据、对照品管理、物料放行、产品放行等等一系列管理制度、检验操作程序、基本信息、销售信息等，要求全部翻译成英文，在检查官来之前必须以邮件方式回复，这样的好处是有更多的准备时间，甚至还可以根据这些所需资料的清单，进行充分的自查，或者查漏补缺，尽可能做得更完善一些。对于这些供查看资料的纸质版，官方并没有明确要求，但为了方便应对检查，这些资料至少得打印两份，一份供现场检查时查看，一份作为存档备查。
本次只提前了1周发检查通知，也是通过邮件方式，但并没有要求提供英文资料什么的；与前几次不同的是，在通知企业之前，还通知了国家药监局，因此国家局派了一名观察员到企业共同参与整个检查的过程。
2、检查风格明显不同：
以往的几次都是第一天在会议室见面后，对参会人员做一个大致介绍，然后就是看公司介绍PPT，再就是看现场，去现场之前，会要求准备一些返回会议室后待看的资料，看现场的流程基本上是原辅料仓库、生产车间、空调与水系统、质量控制实验室、成品仓库，一般会花1天半到2天的时间看完现场，再然后就是回办公室看文件，基本上是面面俱到，偶尔会返回到现场查看操作、记录等，核实一些有疑问的地方。总的来说，整个检查流程，差不多都会知道检查官想看什么，会提前准备好，基本上能做到有条不紊，绝大部分都在掌握之中。
本次检查则完全不同，首先是在资料的准备上就弄得措手不及，首次会议上人员介绍完后，就给了一个30多项资料的清单，并要求翻译成英文，一看简直就晕了，因为我们所有的文件都是中文的，要在检查期间（4天）一边应对检查一边翻译这些资料，真的很费事儿，由于有些资料专业性太强，不能单纯的直译，但最清楚的人员往往也是现场必须陪同的人员，很显然分散了我们的精力，不知道是不是检查官故意这么做的，反正前两天真的感觉很有些零乱。所以只能白天陪同检查官，晚上翻译那些比较专业的资料，好在比较人性化，每天刚开始时会提前告知当天结束时需要提供一些英文的清单纸质版给他，他晚上会查看，并不是要求所有的资料全部翻译好了一起给他。我们差不多安排了六七个人参与翻译，花了两个晚上。其次，这次检查不像以往看完现场再看文件那样有规律，看现场与看文件随意性较大，通常都是告知你10或20分钟后去QC或车间现场，或者看着文件，突然说去QA办公室看看，完全不给你临时抱佛脚的机会，问的问题有很多是操作细节，再从这些细节中找缺点，有时候甚至不知道他问题的目的是什么，从小小的细节中查找是否存在大的问题，往往让人措手不及，感觉完全是被检查官牵着走，常常只有招架之功，毫无还手之力。
感受一下首次会议时公司介绍的场景：参会人员一般有最高领导，翻译官，质量和生产负责人，仓库、QA、QC部门经理，记录员等。

3、本次检查官的特点，一是太有检查经验，思路非常清晰，来之前是做了很多功课的，把企业的所有信息掌握的非常清楚，比方工艺及其变更情况、出口到美国的产品情况、前一次检查的情况等等，是带着一双火眼金睛来的，别想着隐瞒或狡辩；二是制药方面的专业知识全面；三是看待问题都是深层次的，紧紧围绕GMP的精髓--避免污染、交叉污染以及写你所做、做你所写来考虑问题，绝不停留在表面。比如，在微生物污染方面，从设备的清洗、厂房的清洁、消毒方面进行检查，包括厂房内可能存在哪些微生物，是否有经过鉴定，哪些是环境菌，哪些是致病菌，消毒剂的选择是否有针对性，能否杀灭微生物，不同材质是否有影响，消毒效果是否有经过确认等等；四是发现问题一定不会轻易放过，也不会轻易下结论，而是从多方面查找是否会存在产品质量方面的风险，同时也会评估质量风险的大小，然后才会决定是否列入483项；五是年轻精力好，检查时更注重现场，看文件的时间相对较少，每天晚上会带资料回酒店查看，并从中选择一些他认为重点的内容如重复发生的、对产品质量有影响的，第二天再针对性地详细核查。
下面观看一下现场图片：
纯化水系统:

实验室布局：数据处理与实验操作分开

对于生产设备，一定要注意设备编号、状态标识、计量合格证、清洁情况、管道流向等
药品合成生产设备：

洁净厂房与设备：

此外，似乎所有检查官都有一个共同点：离开的时候会带一大堆的纸质资料回去，比如清单中所列资料的复印件、分析方法验证复印件、原始记录复印件、图谱复印件等等，带回去的目的是交给FDA存档用，这次带走的资料估摸着有接近30cm厚（看看下面左图这花花绿绿的一大摞感受一下），算是非常少的了，据说有些检查官有可能会带2大纸箱呢（如右图）。