免疫的维持
从群体免疫看,高滴度的保护性中和抗体主要存在于母体内,雄性体内也有,这在保护子代和物种的生存上是必须的.
高滴度的中和抗体的维持有赖于抗原再次暴露,抗原暴露可经三条途径,第一,可经外源性感染,经此途径典型的就是脑灰质炎病毒,新近有疫苗来源的变异病毒导致再次感染.然而,沙宾疫苗在家庭,学校的扩散及通过公共水池的传播,使群体的免疫性增强,如下面要讨论的,疫苗频繁接种以前,幼儿期发生的亚临床重复感染,在母源抗体的保护下,增强了个体和群体的免疫力.第二,再暴露可发生在内源性抗原,这种机制对于理解抗TB,麻疹,疱疹,HBV,HCV,HIV和很多寄生虫的免疫很必要,有趣的例子是风疹病毒,它在宿主持续存在但不复制,是一种缺陷病毒,因为它丢失了功能性蛋白基质.感染野生型风疹的儿童极少数可能会发展为SSPE(亚硬化性全脑炎),这一例证表明,SSPE是最坏的结局.(这种结局最终将被疫苗完全阻止).最近,用一个探针做PCR发现,在儿童期感染野生型风疹病毒的60岁以上的病人进行尸检,有25%阳性。同样,人体内的HBV或小鼠体内的LCMV均维持在低水平,并反复刺激T,B淋巴细胞的免疫应答。第三,在滤泡树突状细胞(DC)上的抗原-抗体复合物维持很长一段时期,槟直接促进特异性B细胞,间接促进辅助性T细胞,既然早期内源性抗原在DC内经MHCⅠ类途径表达,这些抗原的存在一般既不能激活CD8+T细胞也不能被CTLs清除,缺乏抗原刺激时,抗体应答最终将消失,这包括破伤风毒素,白喉毒素和灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗的中和性抗体应答。这再次证明:长寿期的浆细胞单独不能维持保护性抗体滴度。综合考虑,T,B细胞免疫应答是受抗原的结构,剂量,定居位置,和有效期调控的。
疫苗和免疫
疫苗是医学界的最大成功之一,有趣的是,所有的疫苗都是通过中和性抗体保护宿主,包括经典的抗细菌毒素,风疹,脊髓灰质炎和小痘病毒的疫苗等,疫苗一般不能阻止再感染,但能减弱感染程度,以阻止疾病的发生,因此,任何疫苗都不能提供完全的保护。典型的例子是抗痘病毒的疫苗,在二十世纪九十年代初期,波士顿的一次流行显示:大约20%接种疫苗的儿童对再次感染无保护作用,Vonpirgnet评价了儿童接种疫苗后的免疫有效期,研究显示保护仅有3周。当然,他不能检测这些儿童体内的中和抗体和病毒血症的情况,但他没有报告重症病例,这间接的说明
再次接种可阻止发展为脑炎。这些临床经验与以下解释相一致。首先,如果感染源或疫苗完全清除,保护性T细胞介导的免疫记忆是短效的,第二,阻止病毒血液传播的中和性抗体记忆是长效的,何种抗原及抗原能否维持有效的免疫应答,前面已讨论过了。
成功的疫苗
所有有效并能对个人和群体提供肯定性保护的疫苗在三次增强接种后能诱导高滴度的长效期的中和性抗体应答,(表5)。不能很好发挥作用和诱导长期保护的疫苗,包括对TB,麻疯和大多数寄生虫感染的疫苗及抗一些病毒(疱疹病毒,单纯疱疹病毒和HIV)的疫苗,这些病原感染的共同特征是:单纯中和抗体在清除或控制感染方面是无效的,因为感染持续存在于淋巴器官外的神经细胞,上皮细胞或肉芽肿部位。然而,如上提及的,这些感染本身要么无细胞病变或引起微弱的细胞病变(HIV,麻疹等),或对有免疫力的宿主无致死性(如疱疹病毒),有效控制这些病原需T细胞介导的效应机制和保护性抗体。有趣的例子是HBV,抗HBV的中和抗体能提供有效的保护,相对于代表假物种的高度易突变的RNA病毒而言,这些DNA病毒很少发生变异,因此,多克隆的中和抗体反应一般能很有效的保护机体抗HBV感染。特别是T细胞介导的抗TB或麻疯的保护常依赖于持续存在的活性效应T细胞,以控制持续感染的重复出现,传播和扩散。然而,CD4+T细胞记忆有赖于DC内储存的免疫复合物型内源性抗原和肉芽肿组织内的内源性抗原的刺激(病原持续存在或抗原很难消化并和脂质混合在一起),高水平的保护性CD8+T细胞记忆依赖于感染的持续存在和T细胞活性。如上所述,原因仅仅是:细胞内加工合成的肽常通过MHCⅠ类分子途径。用特殊的方法可阻止这一途径,但一般很难办到,而且也不能违反常规。有些病毒在外周固体器官导致淋巴组织外感染,不引起细胞病变,细胞毒T细胞对此类病毒有很强的作用。不过虽然对急性期感染有很有效的保护,但这种细胞免疫应答也有负作用,因为会导致宿主细胞出现免疫病理损伤。因而,过度的细胞免疫应答攻击太多的感染但无病理损伤的宿主细胞就导致疾病,严重时可导致死亡。这种免疫病理和免疫保护之间精细的平衡可由麻疹感染和HBV感染所致的疾病很好的阐明。HBV感染的人可能有阴性感染(低病毒,有效的免疫应答)或很快恢复的显性感染或暴发性肝炎或慢性侵入性肝炎(都是大量病毒和快速T细胞应答或迟发型T细胞应答),是由约1~2%的HBV感染病人的免疫病理损伤导致的。严重的结果是形成阴性病毒携带状态(大量病毒,微弱的T细胞应答或无T细胞应答)。
如前所述,相对于血清抗体,静息细胞毒性T细胞不能传给子代,因为常见的移植抗原母体和子代不同,因而,静息细胞毒T细胞应答主要作用是防止病原体在宿主体内扩散,有效的早期应答限制了病毒诱导的疾病和免疫病理损伤所致的疾病。如果病毒能控制在低水平,就不好导致慢性疾病或延迟慢性疾病的发生。可是,如果病毒已扩散或再次扩散,可普遍产生严重的免疫病理性疾病。此种平衡还存在于麻疹,波及阴性感染和适度的免疫到出现结核结节致严重的形成麻疯结节的麻疯病。在所有这些里子中,很少能提供这样的证据:即低水平的感染可维持保护性免疫或有效的免疫活性使感染维持在低水平。Mackaness提出一个新概念:感染-免疫,也称为感染性免疫,来描述这一重要的共同进化的平衡。有趣的是,慢性感染-免疫状态,不仅包括分枝杆菌也包括EBV,CMV,HSV和很多其它病毒,伴有细胞因子(IFNγ和TNF)作用后产生高活性的巨噬细胞和活化的NKs。这种伴随免疫的状态使很多其它低水平感染在非特异性的早期能很好的控制。因此,伴随的非特异性感染-免疫不仅有利于预防非特异性感染也相对有助于增强宿主的天然抵抗力。因而,象分枝杆菌和很多寄生虫导致的慢性低水平感染显示了一个明显的互利性共同进化的共生性平衡。
从以上这些,我们能得出结论:免疫性记忆代表的不是淋巴器官的特征,而是感染源和宿主共同进化的结果。保护性记忆可能反应了由抗原介导的低水平应答,抗原要么是作为免疫复合物储存在DC上的抗原,或是再次接触的内源性抗原(长期定居的感染源,如肉芽肿或外周固有器官象中枢神经系统,肾,肺,腮腺等内少量的感染细胞)或外源感染再次接触。尽管抗体记忆对免疫无能的子代在传递保护性和减弱感染程度上是至关重要的,活化的T细胞(常合并有抗体)在调控宿主体内持续性感染也很重要。