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主题：【分享】药物吸收的计算机模拟 (Modeling of Drug Absorption)

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发表于：2010/06/17 10:29:37 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。药物经吸收后进入血液，随血液分布到机体各组织中，在靶组织中产生药效。大多数给药途径给药(除静脉和动脉注射给药外)，药物在到达在体循环之前必须通过层层半渗透性细胞膜。这些细胞膜起到生物屏障作用，有选择地抑制某些药物分子通过。细胞膜主要由一种双分子的脂质基质构成，其中主要含有胆固醇及磷脂。膜脂质使细胞膜具有稳定性，也决定了细胞膜渗透性特点。大小和组成不同的球形蛋白质埋嵌在基质中，这些膜蛋白可以参与转运过程，也可以在细胞调节机制中起到受体的作用。此外, 在膜中还存在一些孔道, 使一些小分子化合物如水、尿素等通过。常见药物跨膜转包括被动扩散、易化被动扩散、主动转运、孔道转运和胞饮作用等几种类型。

口服给药是最常用的给药方式，因其安全、方便及顺应性好等特点。口服给药必须经胃肠道吸收和经过门静脉到肝脏后才进入体循环。口服药物在到达体循环之前，经肠道吸收、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(first-pass effect)。药物由给药部位到达血液循环中的相对量称作生物利用度(bioavailability)。口服药物的生物利用度受到胃肠道的吸收度、肠壁代谢和肝脏代谢的影响。通常来说，生物利用度低的药物，个体差异大，有时候会难以获得满意的疗效。药物在胃肠道的吸收是一个非常复杂的过程，受到许多因素的影响：药物的理化性质（如水溶性solubility，通透性permeability），生理因素（如胃排空gastric emptying、肠道通过时间intestinal transit time、pH值），药物的剂型，食物，药物相互作用，胃肠道疾病等。

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2010/6/17 10:31:05 沙发管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

应用生理药动学模型，结合上述影响药物吸收的因素，可以用来预测吸收程度和吸收效率。在此基础上模拟药物剂型对药物吸收的影响（如对速溶片和缓释片进行比较），从而指导药物剂型的设计。文献报道的药物吸收模型有多种，其中相对来说最为成功模型为 Compartmental Absorption & Transit (CAT) model 。该模型将小肠分为7个房室，可以根据药物的通透性(permeability)预测药物的吸收。然而，CAT模型有其局限性，其中之一是只能用来模拟和预测液体或速溶片的药物吸收，不能模拟和预测溶解度(solubility)低的药物的吸收以及药物剂型对吸收的影响。对于溶解度低的药物来说，当溶解速率低于吸收速率时，溶解速率就成为限速步骤。随后出现的 Advanced Compartmental Absorption & Transit (ACAT) model 是对CAT模型的改进，该模型考虑到小肠各个部分PH的变化引起的药物溶解度变化，药物在小肠各个部分的通透性的变化，剂型因素（如药剂成分、颗粒大小、颗粒密度）等因素对药物释放，溶解，以及吸收的影响。

近几年来在药物吸收的模拟和预测上取得了较大的进展，然而还面临着许多挑战。胃肠道的生理结构非常复杂，体外试验获得的数据和体内的实际情况有时候会大相径庭，为模拟药物吸收带来困难。比如说，药物在体外试验中的溶解度和在体内的实际溶解度有时候会相差几十甚至上百倍，所以有些药物的体外溶解度很低，但是在体内的吸收却很完全。近来研究发现在肠粘膜细胞上存在P-糖蛋白(P-glycoprotein)等外排系统，能将进入上皮细胞中的药物外排到肠腔，可能导致药物生物利用度降低。药物在胃肠道的吸收、肠壁代谢及外排(efflux)三者互相影响，是一个非常复杂的过程，有些机理目前还没有完全搞明白，有待于进一步的研究。

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