肝脏代谢(Hepatic Metabolism) | |
肝脏是药物的主要清除器官,肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式(图1)。肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶,其中以P450酶最为重要。P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族,根据氨基酸的排序的雷同性,P450酶可以分为不同几个大类,每个大类又可以细分成几个小类。在人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5(图2)。P450酶存在有明显的种属差异,药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征,是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的多态性,是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。量高的个体代谢速度就快,称为快代谢型(extensive metabolizer); 量低的个体代谢速度就慢,称为慢代谢型(poor metabolizer)。人体内许多P450酶表现出多态性,其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。另外,P450酶具有可诱导和可抑制性。也就是说,P450酶的量和活性会受到药物(或其他外源物)的影响,可能会影响药物本身的代谢,并可能会引起代谢性药物相互作用。 |
肠壁代谢(Intestinal Metabolism, Gut Metabolism) | |
近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢,从而导致药物的生物利用度降低,这种肠道的首关效应已引起相当重视。肠道内壁的上皮细胞从绒毛(villi)的低端移动到顶端后脱落,这个过程中上皮细胞逐渐成熟,整个过程大约需要两三天时间(图3)。肠壁中药物代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内,其中绒毛尖端活性最强。目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶,如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等, 其中以CYP3A4的含量最高。许多临床常用的药物为CYP3A的底物,可以在肠壁内代谢。肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。 |
代谢模型(Modeling & Simulation) | |
常见的体外代谢试验采用肝细胞(hepatocytes)、肝切片(liver slices)、肝微粒体(liver microsomes)和组合酶(recombinant enzymes)。这些酶的系统各有其优点和缺点,比如说肝细胞具有完整的细胞结构,比其他系统更能代表体内的代谢,但是新鲜的肝细胞往往比较难得到;组合酶比较容易得到和保存,但是不同批的酶的含量和活性往往会不同,得到的代谢数据不一定能反映体内的代谢。 应用体外代谢数据及代谢模型,可以模拟和预测药物的肝脏代谢和肠壁代谢。使用外推法可将体外代谢数据转换成肝的内在清除率(intrinsic clearance)(图4)。代谢模型如well-stirred model 可将内在清除率转换成清除率。所谓的well-stirred model,是把肝作为一个房室,即假设药物在肝脏内是均匀分布的。文献中有其他代谢模型的报道,如parallel-tube model,dispersion model等。相比之下,well-stirred model简单而实用。在计算过程中,应当注意血液-血浆之间的转换。通常情况下文献报道的清除率为血浆清除率。其中涉及到一个重要的参数,即血液-血浆浓度比(blood-to-plasma concentration ratio)。 |