新药研发的艰难新药研发在西方是个相对成熟的行业，而中国则刚刚进入这个领域。本系列将为中国从事创新药物研发的同行们提供一些基本信息。
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本章将讨论新药研发的复杂性。世界上有能力做创新药物的国家可能不到能在奥运会拿金牌的国家的三分直译。美国在有巨大市场（7000亿美元）的吸引之下，制药公司每年投入400-500亿美元的研发经费。这些经费用于吸引制药界的顶级人才，建立和维护研发的宏观设施，开展研发活动等。这样巨额投入，加上几十年的经验，每年FDA批准的新分子药物在25个左右，其中3-5个是全新机理药物。一个企业必须有足够的人才，经验，和财力才有可能成功地把新药做到上市，而只有极少数企业能达到这样的规模。现在美国4300家研发企业中，只有 6%的企业上市过至少一个新药，就是说94%的公司从未上市任何药物。0.48%的企业（这些企业集中在欧美发达国家）发现了50%的所有上市药物，就是说99.5%的公司只能去分剩下的50%。综合这些基本事实，加上中国在创新药物领域缺少实战经验，我们国内的绝大多数新药研发公司发现并上市新药的机会是很小的。这个残酷的现实迫使企业必须选择正确的切入点, 尽力避免损伤投资者对这个脆弱的新兴工业的信心。

新药研发为什么如此艰难呢？新药研发从来都很难，但由于以下几个原因近些年变得尤其困难。第一，容易的疾病（急性，外源性，机理单一简单如细菌感染）已经可以比较好地控制。目前的主要疾病都是慢性，内源性病，机理复杂多样，每个疾病在分子水平都是多种疾病的组合，任何一个药很难对多数病人有效。历史上慢性病药物的发现多起源于临床上的意外发现，比如大多数中枢神经药物均由少数几个意外发现衍生而来。当今的基因-蛋白-药物发现模式对于很多主要疾病，如中枢神经，肥胖等药物发现效率极低，因为没有可靠的动物模型和相关生物标记。第二，药监部门对药物的疗效，安全性要求提高。据Cochrane的估计，目前市场上的药物只有11%达到了当今药监部门的疗效要求。安全性的要求同样严格，对于某些非致命性疾病，每数万病人发生一例严重副反应则被认为是不够安全。Merck的Vioxx每4000人引起一例心梗，就被迫撤市。这样小概率的事件几乎无法在临床前预测，所以很多特异性很弱的测试（如hERG）加到了先导物优化程序中, 增加了潜在药物被误伤的机会。同样，临床实验的任何安全性信号都可以中止一个来之不易的潜在药物。第三，研发费用增长迅速。由于疗效空间变小，安全性容忍度下降，必须通过更大的临床实验才能充分鉴定潜在药物，从而大大增加研发成本，也大大降低药企对风险的容忍，我们无法知道有多少潜在的重磅药物被错误地中止。
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为了给大家一些基本概念，我列举几个历史上的几个实例。大家可以看到新药研发人员所面临的复杂情况和必须做的艰难决定。第一个例子是有关他汀类药物。这是历史上最成功的药物，但其发现却充满艰辛。1976年，A. Endo从青霉发酵液提出一复杂天然产物叫compactin，是HMGCoA还原酶抑制剂，从而抑制胆固醇的生物合成。但给大鼠高剂量的compactin并无降血脂作用。公司因此停止了该项目。几个月后，不甘心的Endo给母鸡使用了compactin，发现有降血脂作用，从而重新启动了这个项目。这时Merck也加入了这个领域。Compactin很快上了临床，但没多久高剂量compactin被发现在狗身上产生毒性反应，从而中止了它的临床实验。这时Merck自己的同类药物lovastatin已准备进入临床，听到这个消息后，Merck立即停止了Lovastatin的开发。当时Merck的CEO Roy Vagelos自己就是脂代谢专家，他对这个机理非常感兴趣，所以决定彻底弄清毒性的本质。Merck用了3年时间仔细研究了lovastatin的安全性，证明所看到的毒性信号不是致癌的，因此再度开始了lovastatin的临床实验并于1987年上市，开辟了250亿美元的他汀市场。如果没有Endo的持之以恒，没有Vagelos判断和在时间和资源上的冒险投入，他汀只能是药物发展史上的一个小小的脚注。
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第二个例子是甲氰脒胍的发现。60年代，胃溃疡手术是最常见的手术之一，所以胃溃疡药物市场显得很小因为当时的药物无法和手术竞争。H2拮抗剂的峰值销售当时的预测是1000万美元/年。但是James Black决定开始H2拮抗剂的研究。当时胃黏膜上是否有H2受体还是有争议的，那时也没有HTS, 选择性H2受体拮抗剂是从非选择性组氨受体激动剂，组氨，一点点优化过来的。第一个临床药物导致白血球下降，当时不能断定是否是机理本身的问题。甲氰脒胍作为后备药物刚进入临床后有一例重症胃溃疡病人，胃出血马上有生命危险。当时给这个人用甲氰脒胍是十分冒险的，因为他要是死了甲氰脒胍的研究就很难继续。尤其是考虑到当时为了开发H2拮抗剂，公司砍掉了很多其它项目，这个决定就更加困难。但是公司还是决定使用甲氰脒胍，结果病人治好了。Glaxo也从一个默默无闻的小公司变成一个世界级制药企业。
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新药研发要面临大量错综复杂，经常相互矛盾的数据，每个决定都可以使多年的努力付之东流或使公司长时间陷入进退两难的困境。如同带兵打仗，必须有丰富的实战经验，准确的判断，和坚强的意志才能胜多负少。

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新药研发简介系列（二）：药物的疗效和安全性

药物的疗效和安全性似乎是不言自明的，我妈就常说那药管不管用我自己吃的我还不知道。对于极少数疾病和极少数药物这可能是对的，但多数情况下事情要复杂的多。有些疾病是可以自愈的（如感冒），所以在好转时你即使服用无效药物病情也会稳定或好转；不少疾病的疗效须长时间观察才能得出结论，如心血管疾病的预防；另有一些疾病的空白效应很大，如抑郁，疼痛等，50-70%的病人不管吃什么药都有好转。更根本的问题是，目前的主要疾病药物无法逆转或治愈，只能在一定程度上缓解病情和减慢恶化的速度，这种情况下病人，甚至一般医生都无法准确判断一个药物是否有效。只有临床实验才能解决这样的问题。

几个星期前，英特尔的前CEO Andrew Grove在《科学》杂志上发表一篇评论，建议“药物在一期临床证明安全后就在真正的病人上使用，使用中医生把效果数据输入一个统一的大数据库中，这样可以知道药物在真实世界中的有效性”。这个建议让我想起多年前有人在BMJ上发表一篇文章讥笑随机对照临床实验（RCT），题目大概是“降落伞在自由下落时对死亡和创伤的作用”。两篇文章都假设疾病由单一机理产生，病人无个体差异，药物疗效十分显著。这和目前主要疾病的治疗情况可以说是几乎不沾边。实际的情况是每个疾病在分子水平都是多种疾病（如癌症），临床表现不尽相同，并发疾病可能截然相反（心衰可伴随高血压或低血压）；每个病人的代谢酶和靶点蛋白的表达程度不一，饮食，生活习惯，基因背景千差万别；病人的依从性，其它药物的服用数量也不尽相同。如果这还不够复杂的话，多数药物一般只有比较弱的效果，多数疾病的硬临床事件（如死亡）发生率并不高。在如此复杂的情况下，本来就不强的疗效和安全性信号很容易被埋在噪音里。现在的临床实验越来越大，越来越长。Merck的升HDL药物预计有36，000病人，历时3年才能准确定义该药的疗效和安全性。即使这样大的实验回答的问题还通常不如引进的多。2002年美国政府为解决高血压用药混乱的问题资助一个大型临床实验简称ALLHAT，到今天关于这个实验的各种争论还在继续。当然一个主要原因是最便宜的利尿药不光降压效果不逊于更贵的新药，甚至比昂贵的新药更有效地防止心力衰竭的发生率。

RCT起源于20世纪50年代，其中的一个主要倡导者叫Bill Silverman。50年代很多早产儿会失明。当时哥伦比亚大学生物系的一个教授生了一个早产儿（1.2公斤），在此之前此人流产6次，所以同事们都非常珍惜这个孩子。为了避免失明的厄运，Silverman教授决定用唯一的希望，一种叫ACTH的药物避免孩子的失明。使用了10个星期后，孩子的视力基本正常。Silverman又给他们医院的31个早产儿使用了ACTH，其中25名孩子视力正常，只有2名双目失明。而同时在附近另一家医院的7名早产儿有6人双目失明。Silverman没有立即推广这个疗法，而是在两个医院做了一个随机，双盲，对照的实验。实验结果发现用药组比对照组失明率还高。多年后才弄清是两个医院婴儿氧气箱的氧气量不同导致的失明率的不同。从那以后，循证医学（evidenced based medicine）成为定义药物疗效的权威手段。

近年来有人把循证医学更推进一步，叫science based medicine。其根据是即使RCT的结果也可能是假阳性，所以须有其它的科学证据支持。举个小例子。我问我10岁的女儿，过去3天每天我的闹钟一响，太阳就出来了，是不是我的闹钟把太阳叫起来的？她说不是。我又问，过去3天我一直感冒，今天吃了一片药就好了，是不是药治好了我的感冒。她说那当然。所以大家直觉都会对一个事情的可能性有个估计，但对于新药研发直觉是不够的，必须有科学证据。

总之，某些药物的疗效可以很容易观测。但对于多数主要疾病，目前新药研发的技术只能找到效果一般的药物，这时只有严格的RCT加上辅助的科学证据才能准确定义一个药的疗效和安全性。

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新药研发简介系列（三）：战前准备

孙子兵法有云“知己知彼，百战不殆；不知彼而知己，一胜一负；不知彼，不知己，每战必殆”。无论军事，竞技，还是智力较量，战前准备十分重要。准备越充分，执行的压力越小。

开始一个药物研发项目之前，通常需要做大量的调研来估计该项目的可行性，一般大概分成四部分，既SWOT
（优势，劣势，机会，风险）分析。我这里主要讲讲技术上有哪些方面需要考虑。成本，市场的估计同样关键但不在本文讨论之内。

技术上大概有两方面，即数据的数量和质量。

先说数量。一个项目需要在化学（包括专利情况），生物，药理等几方面的支持。化学方面，如果先导物已知，要考察它的成药性好坏，合成难易，有无毒性基团等。如果有一定构效关系，要看看构效关系是否过于陡峭以判断靶标蛋白是否能和多种化学类型结合。还要考察专利空间，有些靶点的专利空间不大，如蛋白激酶，需要考虑。生物方面，要考察调控一个生物途径对于目标疾病是否合理，同一条途径上的其它靶标是否有上市药物，该途径一旦被阻断是否有redundant生物途径维持其功能，阻断该途径是否会对细胞的生存造成威胁。还要研究靶标蛋白有无同源蛋白，其功能是什么，找到选择性配体的可能性，如果选择性不高有何后果，该蛋白是否在人和试验动物的表达一致，蛋白次序是否足够类似，结构是否已知以便药物设计，等等。药理方面，是否有足够强度，选择性，药代性质的化合物有动物疗效？如果没有，应该有蛋白剔除动物，或靶标抗体，反译核酸，siRNA等生物技术的数据。是否有功能或疗效的生物标记？该标记是否可以从试验动物转化到真实病人？实际的问题如能否建立生物筛选模型也必须考虑。

再说质量。前面文章讲到确定药物的疗效需要很严密的科学研究，判断靶标的可行性同样需要大量的科学数据。得到上面的那些数据后，首先要看它们是否一致；如果不一致，哪些数据更可靠。前几周罗氏发表一论文声称文献中60%的靶标生物数据他们无法重现。除了个别造假文章外，现在科技文献中还存在大量假阳性结果。据业内人士估计，《科学》，《自然》这样的顶尖杂志可能有50%以上的结果无法重复。2005年，斯坦福大学的Ioannidis在跟踪多个重大发现后得出结论现在大多数的发表数据是错误的。如何在文献中挑选出真正有价值的东西绝非易事。考虑到药物研发涉及上面提到的多学科数据，深刻的分析和准确的判断可以说是衡量一个团队技术水平一个关键指标。

分析项目可行性的确需要大量的知识和实战经验，而战机的把握也很重要。林彪曾说打仗要有七分胜率。胜率太小，风险太大；等更大的胜率则可能失去战机。目前新药研发的平均胜率约为~8%（从一期临床算）。如果从项目开始算，应该小于<1%。所以如果有一分胜率，就得调兵遣将了。

“知彼”固然十分重要，战略的另一个成分是“知己”。这个理论上容易但实际上人们通常会高估自己的实力，做出一些蚍蜉撼大树的决定。决策者做决定之前一定要参照业界历史数据，自己过去的胜率。不要假设如果你车轮的所有分子同时向前运动，你就明年不用买汽油了。

总之，全面，客观，冷静地分析项目的可行性和自己的战斗力是一个项目开始之前的必要工作。这个工作做的越好，你成功的机会就越大。

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2012/2/26 20:05:47 马扎管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

新药研发简介系列（四）：1号高地-活性

老大决定开始某个项目后就是兄弟们流血流汗的时候了。一个项目第一个要解决的问题就是活性。很多人认为药物设计就是解决活性问题，这是不对的。早些年，合成技术落后，起始原料/中间体供应少，筛选通量低，所以活性是个比较大的问题。今天由于上述情况发生了天翻覆地的变化，活性虽然依旧重要，但只占临床前研究的5-10%的工作量。设计高活性化合物已经不是衡量一个药物化学家水平的主要标志。

人体大约有三万个蛋白，由于进化效率的要求这些蛋白是由为数不多的一些模块和他们的类似模块组合而成。这个现象同时提供了药物研发的机会和挑战。一方面，由于不同蛋白使用类似模块，使筛选成为可能否则多数项目无法开始。大多数靶点的先导物来自功能上不相关的其他靶点的配体。另一方面，同样原因也使选择性成为药物设计的一个主要难题。

为什么需要高活性化合物呢？由于上述原因，现在药物一般要求剂量在<100毫克/天（最好一次口服）以避免副作用。这要求该药物有好的药代性质（以后还会详悉讨论这个问题）和足够的活性。100毫克正常分布在靶点组织大概有1
uM浓度，考虑到蛋白结合，大概有100 nM的自由药物。考虑到体内体外环境的区别，对一般靶点来说药物应该有<10 nM的活性。

如果你有500，000个化合物大小的化合物库，对一般靶点来说HTS能找到一些1
uM左右的先导物。你需要另外找到3-4千卡/摩尔的结合能才能得到1-10 nM的配体。怎样才能得到这些结合能呢？

1．??增加基团。

最明显也是最常用的手段就是在先导物上继续加其它基团以找到新的接合点，从而增加活性。但分子大小会影药代性质所以不能无限制增加分子量。那么一个基团一般能带来多少结合能呢？1984年，Peter Andrews分析了当时的200个上市药物的结合能得出如下公式：

?G = -14 (熵) - 0.7xDOP + 0.7xCsp2 + 0.8xCsp3 + 11.5xN+ + 1.2xN +
8.2xCO2- + 10xPO4- + 2.5xOH + 3.4xC=O + 1.1xO,S + 1.3xHal

配体和蛋白结合先要损失14 Kcal/mol的熵，各个基团对结合能贡献不同。例如对于一般药物，羧酸能贡献8.2 Kcal/mol的结合能。注意，并不是说对于任何分子你加个羧酸就能得到8.2 Kcal/mol的结合能，而是如果你加个羧酸得到了8.2
Kcal/mol的结合能说明你达到了一般药物的设计水平。尽管如此，这是第一次大家对常用基团的贡献有了个大概估计。

1999年，Docking大腕Kuntz比较了最强活性的配体和分子大小的关系，得出平均每个重原子大概能带来0.3 Kcal/mol的结合能。同样，并不是说对于任何分子你加个一个重原子就能得到0.3 Kcal/mol的结合能，而是如果能得到0.3
Kcal/mol的结合能说明你的重原子基本选对了并放对了位置，您可以偷着乐了。这个结论后来得到其他药物化学家的证实。所以你增加基团的时候应该以这个为目标。实际工作中，一般达不到这个水平，但也有个别情况一个原子可以带来巨大的结合能。例如抗凝血新药Xarelto噻酚环上的那个氯原子提供了~3Kcal/mol的结合能。

2．??改变已有基团。

由于分子间弱相互作用对分子间距离十分敏感（范德华力和距离的12次方成反比），任何一个药物分子都不可能每个片断都和靶点蛋白有完美的作用。把无用或起反作用的基团用更有效的基团替代也是提高活性的手段之一。我举个简单的例子来演示这个过程需要多少知识和思考。

化合物1是Bradykinin B1拮抗剂，但由于吡碇环上电子密度太大所以代谢不稳定（半衰期0.15小时）。Merck的科学家想到用环丙烷酰基取代吡碇（化合物2），结果半衰期增加到9.5小时而活性几乎未失去。这个设计你得知道1）电子密度大会导致代谢不稳定；2）环丙烷不易被代谢；3）环丙烷的碳虽然是sp3杂化但有很强的sp2碳特征所以可以代替吡碇；4）羰基氧可以代替吡碇氮。

3．??骨架迁越。

有时无论如何做外围的改动都无法达到预期的活性，这时只能改变分子骨架。.改变骨架一般需要更多的合成技巧，失去活性的可能性也大大增加。我认为这是药物设计比较尖端的技巧，适合经验丰富的高手。找到成药的骨架意义重大，一个好的骨架可以衍生出很多药物, 如甾体，beta-内酰胺等经典骨架均有多个上市药物。1996年，Mark Murcko分析了已有药物的骨架发现32个分子骨架造就了50%的上市药物。这个问题细讲起来技术性太强，就不多说了。

最后说一点，体外活性和你筛选的模型息息相关，多数模型没有考虑结合动力学，靶点占据时间等细节，亦没有体内局部内源性配体过高导致的活性下降，体内正负反馈，血流营养供应等重要因素，所以不是都能转化为体内活性，有时甚至不能作为主要的优化指标。这些见不得人的内幕就不讲了。

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