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| 6月10日,清华大学、中华中医药学会共同主办的超微粉技术应用于现代特色中药成果发布暨学术报告会在北京清华大学举行。由河北以岭医药研究院院长吴以岭教授和清华大学材料系粉体工程研究室主任盖国胜博士领衔的科研团队,经过5年联合攻关,率先将超微粉技术成功应用于中成药生产,圆满完成了通心络胶囊超微粉工艺提升课题。这标志着我国中药生产向现代化、产业化、国际化迈出了重要一步。他们建立的虫药超微粉粒度质控标准已被批准为国家药品标准。会议由陈可冀院士主持。 中华中医药学会 曹正逵 副秘书长称,通心络超微粉技术产业化示范工程项目是国家发改委“高技术产业化示范工程项目”和国家科技部“十五”国家科技攻关项目,已通过国家科技部组织的专家验收,2006年荣获中华中医药学会科技进步一等奖和8项国家专利。该项目将现代高新技术——超微粉技术应用于通心络胶囊处方中动物药工艺提升,明显提高了药理活性与临床疗效,减少了对患者的胃肠道副作用。其与国内外同类技术比较,首次将超微粉碎技术应用于含动物药的中成药制剂中,首次用整体动物药效学方法对不同粒径的超微粉碎药物进行了研究,首次在中成药质量标准中引入了含药材超微粉的粒度检测项,首次建立了土鳖虫、蝉蜕、蜈蚣、全蝎在中成药中的专属性强的薄层层析(TLC)鉴别方法。专家鉴定认为:“该项目具有科学性、创新性、实用性,整体技术处于国际领先水平”。 杨教授指出,内皮功能和结构受损是无再流发生的重要机制,通心络、腺苷和尼可地尔均可有效防治结构性无再流。而地尔硫■能防治功能性无再流,却不能防治结构性无再流。杨教授提示,治疗的给药时机是关键,一般于再灌注前给予血管扩张剂均有效,而再灌注后给予其疗效显著降低。因此认为,微血管痉挛可能是再灌注后即刻产生无再流的机制之一。 AMI再灌注后无再流的机制和通心络干预的基础研究 杨教授等通过兔急性心肌梗死(AMI)再灌注后无再流模型研究了通心络干预对自由基及其介导的脂质过氧化反应的影响。结果表明,AMI再灌注后心肌和微血管内皮损伤程度加重,而通心络具有保护AMI再灌注心肌和血管内皮损伤的作用。这与其具有较强的氧自由基清除能力可减轻自由基所介导的脂质过氧化反应,具有调节免疫炎症因子和内皮细胞间黏附蛋白的能力,可抑制氧化应激反应对抗氧化及抗氧化损伤的作用有关,从而减轻了心肌的灌注损伤,保护了心肌再灌注区血管内皮细胞的屏障功能和完整性。 通心络稳定兔主动脉斑块 杨教授等通过高胆固醇饮食诱导动脉粥样硬化家兔球囊损伤模型研究了斑块不稳定的可能机制和通心络稳定兔主动脉斑块的作用。对巨噬细胞和胶原染色的组织病理学检查结果显示,通心络、辛伐他汀、厄贝沙坦均具有促进斑块稳定的作用,且促进斑块稳定程度无明显差异,辛伐他汀与厄贝沙坦合用似有协同作用。 通心络改善猪梗死心肌微环境对移植骨髓间充质干细胞的影响及其机制 骨髓间充质干细胞(MSC)心脏移植将可改善心肌缺血再灌注和提高心肌梗死后心脏功能。但由于梗死后心肌微环境的不适,致使心肌梗死即刻移植的干细胞绝大多数发生凋亡。为此,杨跃进等试图利用通心络的多靶点效应,改善梗死心肌微环境,以期“干细胞心肌再生”给心肌梗死的治疗带来突破。由此,他们通过多种手段了解通心络对MSC移植的影响。 磁共振成像(MRI)检测结果显示,只有通心络+MSC联合治疗组终点左室射血分数(LVEF)显著增加、室壁运动异常节段(DS)数显著减少,室壁增厚率显著增高,心肌梗死面积和左室质量指数(LVMI)显著减小(P<0.0001)。 单光子发射计算机体层摄影(SPECT)检测灌注损伤程度显示,通心络+MSC联合治疗组灌注损伤程度终点值显著降低,与各组比较差异显著(P<0.0001)。 病理HE 和Masson染色并电镜观察炎症细胞浸润情况显示,通心络+MSC联合治疗组心肌组织纤维化和炎症细胞浸润显著减轻,梗死面积显著减小。 移植细胞在心肌中生存率比较结果显示,通心络+MSC联合治疗组心肌中移植细胞生存率显著高于单用MSC组(P<0.0001)。 移植细胞成心肌分化效率比较结果显示,通心络+MSC联合治疗组心肌中移植细胞成心肌分化率显著高于单用MSC组(P<0.0001)。 梗死区和梗死周边毛细血管密度比较结果显示,通心络+MSC联合治疗组心肌梗死区和梗死周边毛细血管密度显著大于对照组和单用通心络组及单用MSC组(均 P<0.0001)。 梗死周边心肌细胞凋亡比较结果显示,单用通心络治疗组和通心络+MSC联合治疗组梗死周边凋亡的心肌细胞数显著减少,尤其是联合治疗组减少更为显著。 梗死区氧化应激损害电镜观察结果显示,单用通心络组和通心络+MSC联合治疗组心肌梗死区超氧化物歧化酶(SOD)含量显著大于对照组(均P<0.0001),联合治疗组又大于单用组;丙二醛(MDA)水平显著低于对照组(均P<0.0001),但联合治疗组与单用组之间无显著差异。 炎症因子表达各组电泳结果比较显示,单用通心络和通心络+MSC联合治疗均可显著抑制梗死区炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达。 综上所述,急性心肌梗死后由于缺血再灌注损伤、强烈的氧化应激反应、细胞凋亡和炎症反应使得绝大多数移植细胞死亡。围移植期使用通心络可有效阻止心肌细胞凋亡、减轻氧化应激水平、减轻炎症反应,这都基于通心络显著改善微环境,使移植MSC的存活和生物学作用显著增强,由此实现了心功能的显著改善。 通心络超微粉对AMI和再灌注后无再流面积和梗死面积的影响 为了评价通心络超微粉防治AMI再灌注后无再流的作用,杨教授等采用大[0.5 g/(kg.d)]、中[0.2 g/(kg.d)]、小[0.05 g/(kg.d)]剂量通心络超微粉,对AMI再灌注后无再流的小型猪模型进行干预。在AMI前后和再灌注后行血液动力学测定和心肌声学造影(MCE)检查,最终行病理学分析,并与对照组和假手术组进行疗效比较。 |
| 脑缺血再灌注损伤的级联反应 脑缺血再灌注损伤的病理生理是一个多环节、 多因素、 多途径损伤的级联反应过程。其主要包括能量障碍和兴奋性氨基酸毒性,梗死周围去极化、炎症及细胞凋亡等四种具体机制。它们均由缺血引发,并发生在4个不同时间点,但彼此重叠、相互联系。因此,打破损伤的恶性循环,建立早期有效的再灌注和血管、神经保护是临床治疗的主要目标。吴以岭教授主编的《络病理论科学求证》一书以近十年发表的500余篇通心络研究论文为基础,提出通络治疗血管病变的整合调节机制:承制调平与系统效应。通心络正是以其多环节、多靶点作用特点在对脑缺血再灌注损伤的级联反应干预中取得了良好的临床疗效。 通心络对脑神经的保护作用 吴以岭教授认为,在对脑保护中应该关注脑血管自身的问题。为此,他们进行了通心络对实验性大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠(n=200)脑缺血微血管保护作用的系列研究。结果显示,通心络对微血管保护作用的独特优势,用于治疗脑梗死,可通过促进微血管新生而改善缺血区脑组织的缺血损伤。通心络的神经保护作用表现在保护神经元超微结构、调控兴奋性和抑制性氨基酸的释放以及神经细胞凋亡和P53 mRNA蛋白表达,降低缺血脑皮质胞浆钙离子浓度,促进大鼠脑缺血再灌注损伤神经干细胞增殖分化和调控细胞因子的含量等方面。 动脉粥样硬化的机制和干预研究 山东大学齐鲁医院 张运 院士报告了近十年来他们对动脉粥样硬化的机制和干预研究的成果。他在对动脉粥样硬化发病机制的阐述中,介绍了国际上最令人关注的最新研究结果。 动脉粥样硬化脂质浸润学说(针对主要外因) 张院士认为,到目前为止,无论是人类还是动物,在诸多冠心病危险因素中,血脂仍然是最重要的危险因素,是惟一我们可以用来干预,造成动脉粥样硬化动物模型,并与我们的临床实践有直接关系的危险因素。通过大剂量新型他汀(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)治疗,可逆转动脉粥样硬化,使斑块消退,两者呈直线相关关系。今年发表的ASTEROID试验研究证明,当把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降到 80 mg/dl以下时,血管超声检测发现,冠状动脉斑块体积缩小,并停止生长,降到60 mg/dl时,斑块体积出现缩小。由此提出,LDL-C水平降得越低,斑块缩小得越明显。该研究随访24个月时,管腔面积由6.16 mm2减小到 5.96 mm2,斑块面积由10.16 mm2减至5.81 mm2。这再次证明了脂质浸润学说的正确性,如果有很好的药物治疗,动脉粥样硬化是可以治愈的。 张院士介绍了今年发表的COURAGE研究的意义: ① 支持现行的ACC/AHA治疗指南,即对稳定性冠状动脉疾病(CAD)患者,可以安全地推迟实施经皮冠脉介入(PCI)治疗;如果已经开始并维持应用强化的多种药物治疗,即使是对于广泛的多支血管病变且运动诱发心肌缺血的患者亦是如此。② 对于绝大多数稳定性CAD患者,可以安全地首选最佳药物治疗和针对多个治疗靶点的强化治疗而不首先进行PCI,其中2/3的患者在长期随访中甚至可能不需首次血运重建治疗。该研究说明,目前在采用最好的内科强化治疗(OMT)的情况下,在稳定性冠心病治疗中PCI介入治疗开始逐渐减少了它的市场。这进一步说明,脂质浸润学说对于动脉硬化的发病和治疗都有重要的意义。 损伤—反应学说(针对增生机制) 机体对于血管内皮损伤的重要反应机制是来自骨髓的内皮祖细胞的修复功能,如修复充分,则产生所谓“再生性炎症”,否则会发生“破坏性炎症”,加重内皮损伤和血管重构。 与此同时,机体启动了内皮修复机制。来自骨髓的内皮祖细胞迁移至损伤部位,变成内皮细胞的前体细胞以填充脱落细胞的缺损。所以内皮细胞能否在血管壁发挥作用取决于干细胞的功能状态。 炎症学说(针对破坏机制) 炎症学说越来越受到重视,他针对的是急性冠脉综合征(ACS)时动脉粥样硬化斑块如何被破坏,即如何从稳定斑块变成不稳定斑块,直到斑块破裂。 PROVE IT-TIMI22研究结果显示,单纯降脂或单纯抗炎,都不能很好地改善预后,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后才能最好。这证明动脉粥样硬化的发病不只是血脂问题,还有炎症因素在其中起重要作用。 遗传—环境相互作用学说(针对内因和外因) 近年来由于遗传学和分子生物学的发展,使人们注意到遗传和环境相互作用对发病的影响。研究显示,动脉粥样硬化(AS)是基因—基因相互作用、环境—环境相互作用以及基因—环境相互作用的结果。深入研究这些相互作用,对于AS的早期预警、早期预防、早期诊断和早期治疗将起到重要作用。 目前已知的有明显遗传成分的危险因子及其遗传度(遗传率)分别为:高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平40%~60%,低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平45%~75%,高甘油三酯水平40%~80%,高体质指数25%~60%,高收缩压50%~70%,高舒张压50%~65%,高脂蛋白水平90%,高同型半胱氨酸水平45%,2型糖尿病40%~80%,高纤维蛋白原水平20%~50%,高C-反应蛋白水平40%。另外还有性别、年龄和家族史等。已知的动脉粥样硬化环境因素即后天因素包括:吸烟、饮食、运动、感染、胎儿期环境、空气污染等。先天因素与后天因素相互作用,促进了心血管疾病的发生和发展。 动脉粥样硬化的遗传因素和环境因素相互作用学说提示,不同个体存在动脉粥样硬化的易患性基因差异。其中大多数疾病并非由大效应的单一高度外显基因所致(单基因遗传称Mendelian遗传),而是由许多具有小影响力的基因共同作用引起(多基因遗传为Non- Mendelian遗传),这些基因在环境因素和其他因素作用下发生了改变,从正常基因变成致病基因,导致动脉粥样硬化的发生。 干预动脉粥样硬化理想药物的5个特点 张运院士认为,干预动脉粥样硬化的理想药物应该具备5个特点:①显著降低血浆和(或)斑块LDL-C水平;②显著抑制斑块局部的氧化应激反应;③显著抑制平滑肌细胞凋亡;④显著抑制斑块炎症反应;⑤显著抑制血小板和凝血因子功能。目前临床应用的西药,一般只具备其中1项基本条件。当今公认最好的抗AS药物——他汀类药物具备①、②、④ 3个特点。多靶点作用的复方中药有可能同时具备这5个特点。 中药通心络稳定易损斑块防止斑块破裂的作用 张运院士等对中药通心络稳定易损斑块,防止斑块破裂的作用进行了研究,结果显示,复方中药通心络的多靶点作用可能较好地弥补西药作用的单一性。通心络可明显增加纤维帽厚度、减小内膜中层厚度(IMT),以及增加纤维帽厚度与颈动脉IMT的比值,说明通心络有稳定斑块的作用。通心络降低LDL-C和TC的幅度超过50%,说明通心络有很好的降低LDL-C的作用。通心络有显著的抗炎性因子作用,可使动脉粥样硬化不同时期分泌的炎性因子均显著降低。通心络明显减少血管外弹力膜面积、斑块面积,降低管腔面积狭窄率,说明其有明显缩小斑块的作用。通心络可减轻细胞凋亡,明显减轻脂质沉积,稳定腹主动脉斑块,防止不稳定斑块的破裂。 张运院士的结论是,通心络有效预防斑块破裂的主要分子生物学机制为:显著降低LDL-C水平,全面抑制炎症因子表达,降低纤维蛋白原水平。其主要形态学机制为:显著减少斑块负荷,减少正性血管重构,显著增加纤维帽厚度和斑块密度。 |
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